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新葯上市 這個全球新的國產B肝新葯為何物?


葯融數據

1.傑華生物「樂復能」:新葯證書(國葯證字S20180001)和藥品註冊批件(國葯準字S20180002),經過18年實驗室研發測試、臨床前和臨床研究、國家葯監局的審評審批,獲得批準上市。


公司表示:獨家命名該蛋白分子英文名為—Novaferon,屬於NCE類藥物(New Chemical Entity)(描述是不是有所疑問)。 「樂復能」先後獲得美國、歐盟、中國、日本等幾十個國家的發明專利,擁有全球知識產權保護(意思我們是有IP的)。 最早臨床試驗用名:重組高效抗腫瘤抗病毒蛋白注射液。

國家藥典委員會基於「樂復能」分子結構、分子生物學作用機理、臨床獨特的療效特點等,正式批準「樂復能」使用全新的新型治療性蛋白通用名:重組細胞因子基因衍生蛋白注射液(Recombinant Cytokine Gene Derived Protein Injection), 認可「樂復能」屬於國內外均沒有出現過的創新生物葯(first in class), 證明「樂復能」是B肝治療藥物中,除口服核苷類抗病毒藥和人干擾素(普通和長效)兩大類藥物以外,30多年來研發成功的第一個全新種類B肝治療藥物。

2.2018年5月25日,由中國肝炎防治基金會、中華醫學會感染學分會、北京亞太肝病診療技術聯盟、人民網·人民健康、傑華生物技術(青島)有限公司聯合主辦的「國家科技重大專項新葯創製專項交流會暨傑華生物『樂復能』上市全球發布會」 。

著名醫學病毒學家、2017年度國家最高科學技術獎獲得者、2018年「影響世界華人大獎」終生成就獎獲得者、中國工程院院士侯雲德先生,中國人民解放軍軍事醫學科學院原院長、中國科學院院士吳祖澤先生,以及中國肝炎防治基金會、北京亞太肝病診療技術聯盟、中華醫學會感染病學分會、傑華生物技術(青島)有限公司、人民網·人民健康等主辦部門長官出席會議。來自全國各地知名三甲醫院的代表、青島市嶗山區代表、國內外媒體記者等200餘人參加會議。(畢竟是重大創製新葯,多位學術界前輩參與)

3.樂復能為原創生物葯,其結構與序列天然的干擾素有很大不同,基因序列和蛋白質氨基酸序列為原創性發明,不同於傳統的基因突變技術和常規的融合蛋白表達技術研製出的蛋白質。

4.樂復能的作用具有廣譜性。從可治療疾病譜來分析,樂復能可廣泛用於病毒性疾病(肝炎、禽流感、愛滋病等)、腫瘤和自身免疫性疾病等的治療。其中,病毒感染包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、禽流感病毒等;在抗腫瘤治療中,對於測試的十數種腫瘤細胞:如肝癌、腸癌、肺癌、乳腺癌、攝護腺癌、胃癌、食道癌、黑色素瘤均呈現明顯的抑製作用。

5.樂復能的作用機制獨特,在抗病毒方面,可抑製病毒複製,增強抗病毒免疫;在抗腫瘤方面,可直接抑製腫瘤細胞增殖;可抑製腫瘤血管生長,以阻斷腫瘤血液供應;同時增強自身免疫能力。三重功效涵蓋了目前抗癌藥物三大作用機制。研究顯示:在同等低濃度的情況下,樂復能誘導或抑製靶基因的數量、水準和涉及的信號通路明顯多餘或強於天然干擾素,僅樂復能可誘導MMP14、BIRC4BP、PRIC285、BASP1等抗腫瘤作用相關的基因顯著表達,表明樂復能具有極強的抗病毒與抗腫瘤相關基因表達活性。

6.樂復能的毒副反應較低。本品的毒性反應種類和程度與重組干擾素α2b相似,無明顯差異,安全範圍大,安全劑量12ug/kg,相當於人擬用劑量的86倍。葯融圈www.pharnex.com

原中國藥品生物製品檢定所對樂復能和目前世界上同時具有抗腫瘤、抗病毒作用的已上市對照品rhIFNα2b進行反覆檢測,結果證明:樂復能的抗腫瘤比活性是對照品的246.7倍,抗病毒比活性是對照品的10倍。

7.2009年12月獲得美國專利,專利號:US7,625,555 B2。已通過PCT,獲得歐盟、日本等世界主要國家的專利保護。

2012年和2013年獲得兩個中國專利,專利號:200910077177.0和201010102288.5。

8.慢性乙型肝炎臨床試驗:

臨床前藥效學研究發現,在體外2.2.15細胞模型中樂復能具有顯著抑製HBV複製作用。以拉米呋啶和干擾素α2b為陽性對照葯,用實時熒光定量PCR法(Taqman探針法)觀察樂復能對HepG2.2.15細胞培養上清和細胞中HBV DNA含量的影響。結果發現,樂復能高、中、低濃度都有抑製HepG2.2.15上清和細胞中HBV DNA拷貝數的效果,並呈劑量依賴關係,抑製強度與國際公認的化學葯拉米呋啶相似。干擾素α2b高濃度有效果,低濃度無抑製作用。樂復能的作用強於干擾素α2b。

2010年3月,在北京佑安醫院正式啟動在慢性乙型肝炎患者的Ⅰ期臨床試驗。結果發現樂復能治療慢性乙型肝炎患者安全耐受性良好,同時顯示有明確的抗病毒作用,10μg 或20μg劑量之間未表現明顯的安全性或初步療效的差異。藥效動力學分析結果提示樂復能可提高2』,5』-OAS水準,反映了樂復能抗病毒的作用機制之一。

隨機、雙盲、對照、多中心治療慢性乙型肝炎的臨床試驗於2010年6月啟動。臨床試驗結果顯示,樂復能對血清HBeAg陽性的慢性乙型肝炎有顯著療效,在血清HBeAg轉陰方面表現突出。延長用藥時間可提高療效,停葯後療效比較穩定並有後續療效。(期待看到公司披露進一步數據) 葯融圈

(1)慢性乙型肝炎的Ⅰ期臨床試驗

本研究的目的是評價樂復能的安全性,觀察慢性乙型肝炎患者單次和連續肌肉注射不同劑量樂復能後藥效動力學參數,為臨床給藥方案提供科學依據。觀察不同劑量樂復能對慢性乙型肝炎的初步療效。

採用單中心、隨機、開放性的研究方法,受試者簽署知情同意書並經過篩選合格後入組本試驗,按照入組的先後順序得到隨機號後進行分組,並接受相應組別的試驗藥物的給藥方案進行治療和隨訪觀察。

研究結果表明,樂復能治療慢性乙型肝炎患者安全耐受性良好,具有明確的抗病毒作用,10μg 或20μg劑量之間未表現明顯的安全性或初步療效的差異。藥效動力學分析結果提示重組高效抗腫瘤抗病毒蛋白注射液(樂復能)可提高2』,5』-OAS水準,反映了樂復能抗病毒的作用機制之一。

(2)治療慢性乙型肝炎的Ⅲ期臨床試驗

本研究為樂復能治療慢性乙型肝炎的隨機、雙盲、陽性對照、多中心臨床研究,研究目的:(1)評價重組高效抗腫瘤抗病毒蛋白注射液治療慢性乙型肝炎的有效性、安全性。(2)在12周的隨機、雙盲和陽性對照治療的基礎上延長用藥,觀察研究藥物的長期療效及安全性情況。受試者人數:入組360例受試者,試驗組和對照組各入選180例。

研究結果表明,通過國際上公認最嚴格的隨機、雙盲、對照研究,樂復能治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎受試者12周,主要療效指標血清HBeAg轉陰率達27.11%,顯著優於對照品普通干擾素(16.17%)(P=0.0145)(注意此處對照用藥)。在盲態下進一步開放治療12周時,試驗組的血清HBeAg轉陰率升至41.30%。停葯隨訪12周和52周以上,試驗組血清HBeAg轉陰率分別為49.06%和77.78%。在主要研究者進行的停葯4年以後的隨訪,受試者血清HBeAg轉陰率進一步改善。

樂復能應用期間的不良反應與普通干擾素相似,主要包括常見的發熱、頭痛、噁心、關節疼痛和食慾下降等癥狀,其他常見不良反應包括外周血中性粒細 胞的下降等。無嚴重不良事件發生,顯示臨床用藥的安全性好。

9.公司主要開發產品:Novaferon(樂復能)、Nova-EPO與Nova-GM-CSF。

10.劉龍斌博士在接受某報記者採訪時透露:「從這個夏天開始,我們會同投行敲定最終上市計劃,爭取在今年年底到明年上半年之間完成IPO的計劃。」

11.履歷:

1997年,擔任美國麻省大學醫學院心臟科教授、血管生物學研究室主任的劉龍斌辭職後開始涉入生物技術產業,創立的凱龍葯業先後在美國納斯達克和加拿大主機板上市。2007年,劉龍斌回國,在中關村創立北京傑華生物,開始了基於美國和世界專利成果基礎上的「樂復能」原創生物新葯臨床研發及產業化的征程。

12.目前能看到的臨床試驗登記均為抗腫瘤適應症:有幾項為單臂試驗,有一項為多劑量平行對照,有一項為氯化鈉為對照。


B肝適應症由於做臨床較早,可能未登記。

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