原文作者：Thomas W. Holstein
渦蟲一類的扁蟲可以將自己的身體分裂為片段，並由這些片段再生出新的完整的渦蟲。科學家最近揭示了調控這種裂殖發生頻率的分子機制。
要理解組織和器官如何再生，首先就要弄清楚特定的機制和因子如何在空間和時間上調控細胞和組織。渦蟲被切割下來的片段可以重新長出缺失的身體並形成完整的蟲體，因此被廣泛應用於再生研究。渦蟲同時具有自我切割的功能，被稱為裂殖，它們延展身體並縮小尾部組織，使身體後部斷裂並成長出克隆。裂殖發生與否取決於親蟲的大小，但其中的分子和細胞過程尚不明朗。Arnold等人在《自然》發表文章，報導建立了一種可靠的可以誘導渦蟲Schmidtea mediterranea裂殖的方法，並且表明涉及Wnt和轉化生長因子β(TGF-β)蛋白的細胞信號轉導通路是調節這一過程的關鍵[1]。。
再生片段和裂殖親本的形態和/或內部組織的分析。
圖片來源：Arnoldet al.（Reference 1）
Wnt信號通路在發育和細胞分化中起著決定性作用，並與許多疾病密切相關[2]。Wnt蛋白具有高度的多樣性，只存在於動物中，由細胞分泌並通常附著於一條脂鏈上。它們通過與不同家族的受體蛋白結合，激發不同的下遊細胞信號級聯來調控細胞質因子的水準，這些細胞質因子可以控制基因表達，進而控制細胞功能[2,3]。雖然近年來我們對於Wnt信號通路如何影響組織形成的理解有了很大的進步，但對於這一過程與特定組織功能之間的關係仍不甚了解。
過去關於渦蟲的研究已經描繪出了組織形成的分子構架，自發Wnt蛋白濃度梯度控制沿動物長度方向的組織形成（即前後軸方向），TGF-β濃度梯度控制由上到下方向的組織形成（即背腹軸方向）[4-6]。有研究指出渦蟲裂殖受沿前後軸方向的代謝活動梯度、定位分子或神經激素分子梯度的調控[7]。一項研究表明裂殖可能被前部的神經系統抑製[7]，而另一項研究檢驗了促進其發生的生物力學因素和組織特性[8]。
再生可以通過以實驗手段將渦蟲切成小段來誘導實現，但是裂殖卻缺少穩定可靠的誘導方式，這極大地限制了對這一過程的研究。但是Arnold等人發現，將渦蟲轉移到食物受限且水不循環的培養環境中，可以在長度超過4毫米或5毫米的渦蟲中誘導裂殖（圖1）。通過分析影像記錄，研究人員發現裂殖持續30分鐘左右，並產生出約1毫米長的片段，裂殖發生頻率與親蟲大小相關。Arnold等人還發現，當他們在正常培養物中對放置在渦蟲上方的蓋玻片施加壓力時，渦蟲會沿其前後軸方向分裂成多個規則間隔的片段。這表明，在成蟲中存在預先建立的裂殖平面，其數量隨渦蟲的大小而變化，而隱藏的分段結構是這種關係的基礎。
圖1：渦蟲中的尺寸依賴型裂殖行為。渦蟲可以通過裂殖的方式進行繁殖。在這一過程中，一部分組織從渦蟲的身體後部掉落，再生成完整的蟲體。Arnold等人檢驗了裂殖過程中的分子和細胞基礎[1]。他們發現裂殖的發生頻率與親蟲的尺寸相關。對Wnt信號通路中控制渦蟲體長方向組織分布的特定蛋白表達[4,5],進行試驗干擾（結果未顯示），並不影響裂殖的位置，但會增加或降低裂殖事件的頻率。作者表明Wnt信號通路可以調節渦蟲前端抑製裂殖行為的神經元細胞群的小尺度分布模式（方框內），並表明這些神經元的分布模式隨動物大小而變化。
以饑餓法和加壓法誘導的渦蟲裂殖作為工具，作者研究了哪些分子對於尺寸依賴型裂殖是必不可少的。在一項篩選實驗中，他們利用不同的RNA分子來選擇性地抑製組織形成過程中的蛋白質，這其中就包括Wnt 和 TGF-β信號通路中的蛋白質[4,6,9,10]。這些針對性的干擾影響了裂殖發生的頻率，例如APC是一種抑製Wnt信號通路的蛋白，阻斷其表達會導致以伸展行為為標誌的連續裂殖嘗試頻率加倍。然而，干擾這些信號通路並沒有影響裂殖平面沿體軸的定位。因此，Wnt 和TGF-β信號通路對裂殖行為的調控似乎與它們在軸向形成中的功能無關。
曾有一項基因表達分析研究揭示了編碼Wnt和TGF-β信號通路蛋白的基因與中樞神經系統（CNS）神經細胞的基因存在共表達現象[11]。在Arnold及其同事的研究中，去除渦蟲包含頭神經節（即共同組成大腦的兩個神經元簇）的前端會導致裂殖行為的延遲。作者在一種神經元轉錄因子蛋白表達被抑製的渦蟲中也發現了這種延遲現象，這種轉錄因子已被證明在CNS形成過程中是必不可少的[12]。
Arnold等人發現了一組對機械刺激敏感的神經元細胞在Wnt和TGF-β信號通路的下遊起作用來抑製裂殖行為。作者證明了Wnt和TGF-β信號通路共同調控了這些和其他特定神經元的分布（圖1）。檢驗這些軸向分布的關鍵控制因子是如何控制渦蟲神經系統的分布形成，令人感到興奮[13]——不同種類細胞分布的一個重要問題是祖細胞如何整合這些信號通路來誘導特定種類神經元細胞的再生。
然而Arnold等人將他們的分析集中在裂殖的誘導上，關於釋放的組織碎片如何形成完整動物仍知之甚少。例如，目前尚不清楚這些渦蟲在裂殖後是否以被切斷後的方式再生。在這兩種情況下，被稱為新胚芽的幹細胞群聚集在組織碎片的傷口部位，形成被稱為芽基的團塊，進而再生不同的器官和組織[14]。但是切割或裂殖平面的位置信息如何傳遞給新胚芽，目前仍不清楚。
通過裂殖進行無性繁殖的不止是渦蟲，也是其它蠕蟲樣生物（包括阿科爾扁形蟲[15]和其他的無腔扁蟲[16]和環節動物[17]）進行種群擴張的主要策略，這種裂殖發生在動物的身體後部。海葵也可以通過裂殖來進行無性繁殖[18]，而出芽生殖——一種與裂殖有關的無性繁殖策略——在淡水動物水螅[19]中得到了很好的描述，這種生殖方式與再生密切相關[20]。
在不同的模式生物中對裂殖和出芽生殖進行詳盡的研究極為重要，因為在這些過程中，組織器官的形成是在無傷口的情況下完成的，因此可能與受傷後的再生過程不同。如果渦蟲裂殖和被切割後的再生過程確實相同，那麽未來的研究應該確定缺乏損傷信號的裂殖組織中的補償機制。這種研究對於理解損傷信號和組織器官形成信號如何配合以啟動再生過程至關重要。
參考文獻：
1. Arnold, C. P., Benham-Pyle, B. W., Lange, J. J., Wood, C. J. & Sánchez Alvarado, A.Nature572, 655–659 (2019).
2. Steinhart, Z. & Angers, S.Development145, dev146589 (2018).
3. Wiese, K. E., Nusse, R. & van Amerongen, R.Development145, dev165902 (2018).
4. Gurley, K. A., Rink, J. C. & Sánchez Alvarado, A.Science319, 323–327 (2008).
5. Niehrs, C.Development137, 845–857 (2010).
6. Stuckemann, T.et al. Dev. Cell40, 248–263 (2017).
7. Best, J. B., Goodman, A. B. & Pigon, A.Science164, 565–566 (1969).
8. Malinowski, P. T.et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA114, 10888–10893 (2017).
9. Petersen, C. P. & Reddien, P. W.Cell139, 1056–1068 (2009).
10. Molina, M. D., Salo, E. & Cebria, F.Dev. Biol.311, 79–94 (2007).
11. Collins, J. J. IIIet al. PLoS Biol.8, e1000509 (2010).
12. Cowles, M. W., Omuro, K. C., Stanley, B. N., Quintanilla, C. G. & Zayas, R. M.PLoS Genet.10, e1004746 (2014).
13. Kobayashi, C., Saito, Y., Ogawa, K. & Agata, K.Dev. Biol.306, 714–724 (2007).
14. Reddien, P. W.Cell175, 327–345 (2018).
15. Sikes, J. M. & Bely, A. E.Dev. Biol.338,86–97 (2010).
16. Cannon, J. T.et al. Nature530, 89–93 (2016).
17. Zattara, E. E. & Bely, A. E.Evol. Dev.13, 80–95 (2011).
18. Burton, P. M. & Finnerty, J. R.Dev. Genes Evol.219, 79–87 (2009).
19. Chapman, J. A.et al. Nature464,592–596 (2010).
20. Petersen, H. O.et al. Mol. Biol. Evol.32, 1928–1947 (2015).
原文以What makes flatworms go to pieces為標題
發布在 2019年 8月 14日《自然》新聞與觀點上
頭圖來源於Simon, A. On with their heads.Nature500, 32–33(2013).
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