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科學家最新研究:癌細胞“綁架”神經元幫自己壯大

曉查 賴可 發自 凹非寺

量子位 報導 | 公眾號 QbitAI

癌細胞通常會纏繞在神經元之間,這給治療癌症帶來很大的困難。

研究表明,腫瘤裡如果含有許多神經元,病情就更嚴重。

癌細胞和神經元之間究竟是什麽關係?

最新一期Nature封面文章揭開了謎底:癌細胞能夠把神經元“化敵為友”。

簡單講,就是癌細胞能發射信號,促成一種腎上腺素神經元生長,這些神經元在癌組織中增殖,就等於在幫癌症壯大。

但是到如果要具體到分子作用層面,還要慢慢講:

綁架神經元

惡性腫瘤是複雜的多細胞集合。腫瘤細胞被其他類型的正常細胞包圍,共同形成了腫瘤微環境。

其中有“纖維母細胞”、“免疫細胞”,前者幫助腫瘤細胞生長擴散,後者負責消滅腫瘤細胞。所以過去人們希望搞清楚這兩種細胞與腫瘤細胞的作用機理。

然而,人們卻忽略了腫瘤微環境中的另一種細胞:神經細胞。

去年Nature的一篇文章發現,癌細胞可以和神經元突觸連接起來,形成電活性組織。該組織可以向腫瘤細胞網絡中的腦瘤細胞發出信號,促進其遷移和生長。

而且,腫瘤微環境中的神經元密度往往很高,腫瘤細胞似乎還有一種操控神經元增長的方法。

這次科學家研究了在頭頸部的癌症。通過觀察小鼠模型和人類口腔鱗狀細胞癌(OCSCC)的移植樣本,研究者發現,如果一種叫做p35蛋白缺乏,腫瘤微環境中的神經元密度就會很高。

p53基因突變的是最常見的一種癌細胞變異,大約60%的結腸癌,50~80%的肺癌和95%的卵巢癌都是它造成的。

如果腫瘤微環境中有更多神經元,腫瘤組織就生長更快,也更容易擴散,導致患者存活時間大大縮短。

也就是說,p35蛋白缺乏,導致腫瘤中新神經元增多,患者的存活時間變短。

那神經元是受到了怎樣的刺激而增多?

研究發現,口腔癌會通過發射細胞外囊泡與神經進行溝通,囊泡中的microRNA與神經連接。

接著,對比缺乏p35蛋白和正常p53條件下,人類癌細胞釋放的細胞外囊泡是否不同。

果然不同,缺乏p35蛋白的時候,癌細胞的囊泡就會少一種叫做miR-34a的microRNA。這樣,癌細胞釋放出的信號就會誘導腎上腺素能神經元生長。

就是這種神經元被癌細胞“綁架”了,它會利用腎上腺素來激活神經元中的信號,加速生長,而且這種神經元軸突上的分支更多。

不僅如此,沒有腎上腺素能神經元幫助自己的時候,癌細胞也有辦法“無中生有”。它的microRNA與感覺神經連接,就能把感覺神經元變成腎上腺素神經元。

為了確定是缺乏miR-34a造成的後果,科學家又做了一組實驗。

當把來自缺乏p53條件下腫瘤分泌的囊泡注入具有正常p53腫瘤的小鼠體內時,後者的腫瘤發生了變化,會比正常情況下更大,並且周圍神經元更多。

這表明這些囊泡的內容物驅動了新神經元形成。

而miR-34a是關鍵的成分,如果有它存在,能夠阻斷神經元增殖,使神經元保持當前狀態。

論文的作者之一,醫學博士George Calin表示;

論文首次將神經元參與腫瘤生成的機制展現出來,這是一個新的癌症標誌。

治療方法

這一發現也啟發了癌症的治療方式。

既然是癌細胞“綁架”腎上腺素能神經元幫自己,那麽應該把它們管住,就是找到了治療的靶點。

有一種叫做卡維地洛(carvedilol)的藥物能作用於腎上腺素能受體,阻斷其信號傳導。

於是研究人員就在小鼠身上做實驗,先給小鼠用卡維地洛,再注射缺乏p53的癌細胞。結果發現使用卡維地洛護身的小鼠,腫瘤的生長速度和增殖指數低於對照組。

△和對照組相比,carvedilol組的Ki-67指數更低,說明增殖被抑製

這一結果也與對人類患者的樣本分析一致。

對安德森癌症中心的70名患者進行分析後發現,口腔癌組織中腎上腺素神經元密度較大的患者,無瘤生存率和總體存活率都較低。兩者相關性有統計學上的意義。

接下來,研究小組準備進一步開發相關臨床試驗,使用腎上腺素阻滯劑和其它藥物聯合治療癌症。

研究小組認為,神經密度測量值或許可以作為口腔癌侵襲性的預測指標。他們相信,目前的結果為癌症研究開辟了一個新領域。

論文的第一作者Amit說:

神經元控制著我們在日常生活中所做的一切,它們控制我們的自願和非自願身體機能,很明顯他們參與了癌症。

也許以後隨著研究進展,我們能見到新的靶向藥問世。

研究團隊

這篇文章來自德州大學安德森癌症中心,通訊作者一共三人。

該中心助理教授Moran Amit。他在以色列特拉維夫大學薩克勒醫學院獲得醫學學位。

△Moran Amit

George A Calin,該中心RNA干擾和非編碼RNA中心聯合主任和腫瘤醫學實驗治療學系教授。此外,他還是德克薩斯大學休斯敦分校生物醫學博士課程的聯合主任。

△George A Calin

Jeffrey N. Myers,該中心頭頸外科系主任。安德森癌症中心頭頸外科學術計劃副主席。他的研究興趣集中在口腔癌中的p35突變。

△Jeffrey N. Myers

論文地址:https://www.nature.com/articles/s41586-020-1996-3

參考鏈接:https://medicalxpress.com/news/2020-02-absent-p53-oral-cancers-reprogram.html

— 完 —

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