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阻止92%的癌細胞擴散!新藥物KBU2046橫空出世!

Nature Communications雜誌最近公布了多機構合作的結果,其中包括兩家CBC機構,NU和UChicago。該論文的高級作者Raymond Bergan目前在俄勒岡健康與科學大學(OHSU),但所描述的研究起源於他之前在NU的職位。該論文描述了一種新型化合物-KBU2046的鑒定 - 其在體外與運動細胞結合併抑製攝護腺癌和乳腺癌動物模型中的癌細胞運動,侵襲和轉移。該化合物,如果在人類中具有相似的活性,選擇性和無毒性,可以代表轉移性癌症的治療選擇。為此研究做出貢獻的還有四位與CBC有關係的現任NU科學家:Karl Scheidt,Andrew Mazar,Wayne Anderson和Sankar Krishna

抗擊癌症意味著要殺死癌細胞。但是,腫瘤學家們知道,腫瘤細胞在機體內的轉移是腫瘤最終致死的重要原因,在癌細胞傳播到整個身體之前阻止癌細胞的移動也很重要。目前,世界各國科學家都在圍繞腫瘤本身的腫瘤標誌物進行深入的研究,在轉移定植層面的研究尚淺。西北大學化學與藥理學系教授Karl Scheidt率領其研究團隊利用小分子探針闡明了腫瘤遷移的一種調控機制,並針對此調控機制合成了相應的靶向藥物。

到目前為止,該藥物在4種實驗性的腫瘤模型(乳腺癌,攝護腺癌,結腸癌和肺癌)中獲得很好的抗癌效果。該文章發表於6月22日的《Nature Communications》雜誌上。

OHSU醫學教授,血液腫瘤學和腫瘤學部門主任,Raymond Bergan說,目前的大多數癌症治療都是針對殺死癌細胞。迄今為止,沒有人開發出能夠阻止癌細胞擴散的療法。

治療癌症的關鍵--控制腫瘤的擴散和轉移!

細胞活動的增加是腫瘤細胞的一大特性之一。不斷增加的腫瘤運動導致腫瘤細胞從原始腫瘤灶脫離,經血液和淋巴液等途徑向全身各個器官組織轉移,並在各個器官組織中形成新的轉移灶。腫瘤細胞的轉移對世界各個領域的腫瘤學者都是一大難題。

對絕大多數癌症乳腺癌、攝護腺癌、肺癌、結腸癌和其他癌症來說,如果早期發現它在器官中有點腫塊並且沒有擴散,預後較好。而如果你發現它比較晚,在它傳播到全身後,預後就會很差。因此轉移是關鍵。

雖然目前已經探明了轉移相關的部分調控通路,並且也對這些調控通路研發了一些靶向藥物。但由於已探明的調控通路大多涉及多條細胞代謝途徑,因此藥物療效欠佳。

阻止癌細胞轉移的新藥物--KBU2046

研究人員利用小分子化合物改變其單個原子便可改變整個化合物生化特性的屬性,設計和合成了一種新型的生物探針-KBU2046。這是一個非常不尋常的獨特機制,科學家們花費多年的時間才弄清楚。

KBU2046

KBU2046,這是一種化合物,關鍵是吸引熱休克蛋白 - 細胞的「清潔劑」。它能結合這些蛋白質來阻止細胞運動,但它對這些蛋白質沒有其他影響。

先前的研究表明,熱休克蛋白90β(HSP90β)的磷酸化與腫瘤的遷移密切相關。KBU2046能夠改變熱休克蛋白90β磷酸化過程中的分子狀態,進而參與對於腫瘤轉移的抑製。KBU2046不具有細胞毒性,並且其對蛋白質磷酸化作用具備高度特異性,研究人員猜測其通過改變熱休克蛋白內部的分子結構起到抑製作用。

同時研究人員發現KBU2046還可以與HSP90的共分子伴侶CDC37相結合。三者共同組成異質性複合物,進而阻斷分子伴侶與其配體蛋白的作用,進而高選擇性的阻斷腫瘤細胞轉移。

阻止92%的癌細胞擴散!對四種腫瘤有效!

細胞層面的分析顯示,由於KBU2046的高選擇性,其對腫瘤具有高度的靶向作用,因此對其他例如骨髓乾細胞等組織細胞並沒有毒性。但是,轉移是一個系統性的調控機制,因此,研究人員在攝護腺癌的小鼠模型中發現該小分子藥物以劑量依賴性發揮作用,能夠減少92%的轉移細胞。同時,KBU2046能夠顯著延長腫瘤切除術後小鼠的存活時間。

研究人員發現KBU2046能夠阻斷人類攝護腺癌,乳腺癌,結腸癌和肺癌細胞的遷移。

這項研究的意義在於為未來的研究提供了一套新的開發平台,同時也設計和合成出了新型的轉移阻斷藥物,雖然對於該藥物的研究仍不夠充分,但在未來的研究中將會繼續闡明其作用機制,同時發現其他抗癌療效。

相信在未來的研究中,研究者可以利用這套技術設計合成出更多高選擇性的靶向藥物。

參考文獻:

Li Xu, Ryan Gordon, Rebecca Farmer, Abhinandan Pattanayak, Andrew Binkowski, Xiaoke Huang. Precision therapeutic targeting of human cancer cell motility

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