作為全球慢B肝在研新藥有希望的藥物靶點，衣殼組裝調節劑（CAMs）相關化合物已有較多進入臨床研究階段，還有部分都在積極的臨床前階段。接下來，我們再談談CAMs這類化合物的開發前景。
B肝CAMs新藥開發知識點，作為現有療法補充，抑製衣殼裝配步驟
一、未來的開發前景
從CAMs的原理上，它們未來即便順利地通過III期臨床試驗達到預期的安全性和有效性，也不太可能替代現有B肝抗病毒療法（核苷類和干擾素）。CAMs類化合物若開發上市，未來更主要還是作為現有B肝療法的補充，作為合理的組合療法一部分來開發使用。
二、在研CAM-E
上一章我們介紹了CAMs中有兩大類，分別是CAM-E（氨磺酰吡咯酰胺）和A類，現在我們再介紹一下CAM-E中比較有代表性的研究藥物。JNJ-56136379（JNJ-6379）是一款目前正在臨床開發階段的CAM-E類化合物。在已經公布的臨床試驗數據，在1期研究中，JNJ-6379表現出良好耐受性和顯著抗病毒活性，以及在治療結束時在第29天血清HBVDNA平均下降 2.7 log10 (EoT) ；在三分一受試者中，HBVDNA低於定量下限；
在進入2期48周臨床研究時觀察到（包括單藥治療和幾項組合療法研究，臨床試驗編號：NCT03361956），與1期的4周治療不同，一些受試者在單藥治療24周後出現藥物相關的病毒學突破，但研究未與核苷類藥物組合使用；與單獨使用核苷類藥物相比，尤其是在未接受治療的B肝e抗原陽性受試者中，該組合還實現了更高的HBV抑製作用；
這款具有代表性的CAM-E類化合物JNJ-6379目前已不再作為單藥療法進一步開發，而是作為不同組合療法的多項2期研究正在進行中（試驗數據來自：Janssen Pharmaceuticals）。
來自：楊梅生物製藥新藥開發管道
三、已終止CAM-E
AB-506，是CAM-E類化合物被終止臨床開發有代表性的研究藥物。它是由加拿大楊梅生物製藥公司（Arbutus Biopharma Corporation）開發，臨床前研究表明，AB-506可以誘導HBVDNA減少高達2.8 log10，但是，除了觀察到其降低對核心蛋白突變體 I105T的活性外（早期有效性達到預期），在安全性方面，AB-506對兩名健康受試者產生了嚴重肝髒相關不良反應而終止了進一步開發（1期治療18天，2名轉氨酶顯著升高）。
目前，和AB-506結構相近的AB-836正在第1臨床試驗的第3部分對cHBV受試者給藥中，預計AB-836的1期完整研究也將在2022年完成。值得一提的是，楊梅製藥是一家以B肝新藥研發為核心的生物技術公司，其新藥管道中多數候選藥物是以靶向B肝病毒衣殼組裝的抑製劑，目前除AB-836（1期即將完成，衣殼抑製劑）外，還有AB-729（2期多項組合療法中，RNAi藥物）以及兩款臨床前階段的候選藥物（一款是口服PD-L1抑製劑，另一款是口服HBVRNA去穩定劑）。
楊梅公司曾經還有三款B肝新藥項目已經終止開發，包括AB-452（HBVRNA去穩定劑）、AB-506（衣殼抑製劑）和AB-423（衣殼抑製劑）。因此，從醫藥技術特點來看，楊梅公司擅長的是開發衣殼抑製劑（Capsid Inhibitors，以下縮寫CI），雖然已有多款同類化合物因安全性問題而終止研發，但優化後更高效的CAM-E類化合物繼續進入B肝臨床試驗階段。
小番健康結語：CI的作用機理是通過阻斷HBV衣殼裝配來影響HBV複製，這種機理與核苷類或干擾素都不同。開篇也有提到這類化合物最初的開發方向並不是替代現有B肝療法，而是作為現有療法的補充，相關CI候選藥物也基本不影響B肝表面抗原。而楊梅公司的另一款已在2期組合療法的基因沉默藥物RNA干擾AB-729，則在影響B肝表面抗原方面比較顯著！
從原理上，衣殼抑製劑原本就不是設計用來影響表面抗原，而是被設計用來聯合核苷類藥物，在比較單獨使用核苷類藥物時，CI+NA的組合療法優於單用核苷類。如果弄懂以上這些原理，相信對HBV衣殼抑製劑或稱核心蛋白變構調節劑的未來開發前景有一個更客觀認識。返回搜狐，查看更多
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