大規模測序發現乳腺癌和卵巢癌的易感基因

5-20%的乳腺癌或卵巢癌於基因變異相關，然而，BRCA1和BRCA2僅與25%的乳腺癌遺傳風險相關，這就說明還有其他很多易感基因介導了遺傳相關性乳腺癌。近期發表在JAMA Oncol雜誌的一項大規模研究，採用全外顯子測序了11416例乳腺癌或卵巢癌患者和3988例對照者，以探尋與乳腺癌或卵巢癌發病相關的易感基因。

明確臨床亞型背後的基因學基礎對於臨床診斷和生物醫學研究至關重要。至少3%的腫瘤可歸因於癌症易感基因的遺傳變異，5-20%的乳腺癌或卵巢癌於基因變異相關。1990s年代，癌症家族研究發現了2個主要的乳腺癌和卵巢癌基因，BRCA1和BRCA2，但僅與25%的遺傳風險相關，這就說明還有其他很多易感基因介導了遺傳相關性乳腺癌。在過去10年，一些大學了病例對照研究發現了多個乳腺癌和卵巢癌易感基因，儘管NGS使得發現新的遺傳易感基因成為可訥訥個，目前僅11個已知的乳腺癌和卵巢癌易感基因，包括ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDH1、CHEK2、PALB2、PTEN、RAD51C、RAD51D、TP53。此外，BARD1、CDKN2A、NF1、MRE11A、RAD50和NBN與乳腺癌相關，但目前缺乏大規模的高級別證據。近期一項納入65057例乳腺癌的多基因panel檢測確認了BARD1在乳腺癌易感性上的作用，但未證實CDKN2A、NF1、MRE11A、RAD50或NBN的作用。此外，儘管錯配修復基因MLK1、MSH2、MSH6和PMS2已經是廣泛人口的卵巢癌易感基因，但關於這些基因變異對乳腺癌和卵巢癌風險對研究仍然知之甚少。

鑒於目前臨床實踐中已經廣泛採用多基因panel檢測，其中包含了多個中等風險基因，對這些目前尚未完全定論的基因進行進一步的研究，評估其致癌風險非常有必要。目前進行乳腺癌或卵巢癌遺傳風險評估的患者中，僅10-24%的患者可以發現其攜帶明確的致病性變異。為了進一步探尋目前尚未納入多基因panel檢測的其他癌症基因是否增加乳腺癌風險以及風險增加的程度，研究者採用全外顯子測序檢測了11416例乳腺癌或卵巢癌患者和3988例對照。

方法

研究按入了2014至2015年，全美1200家醫院或門診進行遺傳檢測的初治乳腺癌或卵巢癌患者11416例，對照組為3988例進行非腫瘤相關遺傳顧問的3988例患者，其中445例患者為囊胞性纖維症，1766例為遺傳性心血管疾病，1777例為合併癲癇，先天畸形，孤獨症或精神疾病兒童的健康父母。收集患者的人口學、臨床病史、家族史等資訊。

結果

患者的臨床特徵

9639例乳腺癌患者的臨床特徵總結見表1，3936例（41.1%）為年輕乳腺癌（年齡<=45歲），123例（1.3%）為男性，其中男性患者診斷年齡晚於女性患者（平均年齡61.8 vs 48.6歲）。此外，1321例（13.7%）患者為雙側或多髮乳腺癌，641例患者同時合併其他部位的原發腫瘤。2015例卵巢癌患者中，445例（21.7%）診斷年齡為45歲或以下。大多數乳腺癌患者（70.8%）為浸潤性導管癌。4447例有詳細病理資訊的乳腺癌患者，2476例（55.7%）為HR陽性；278例（6.3%）為HER2陽性，HR陰性；539例（12.1%）為三陽性；1154例（26.0%）為三陰性。

此外，8152例乳腺癌（84.6%）和1670例卵巢癌（81.4%）患者有癌症家族史。2060例乳腺癌或卵巢癌（18.0%）患者在全外顯子測序前進行過BRCA1/2突變檢測，其中2038例（98.7%）患者為陰性結果。因此，本研究中富集了非BRCA1/2突變攜帶者。3988例對照者檢測的年齡小於乳腺癌或卵巢癌患者，平均年齡分別為39.7 vs 50.9歲。

表1. 納入檢測人群的臨床特徵

乳腺癌易感基因

研究者發現了4個基因顯著增加乳腺癌發病風險，見表2，包括1個新髮型的與乳腺癌和Lynch綜合征易感性相關的基因MSH6。這一研究發現與gnomAD資料庫中的結果相似，這4個基因在這一資料庫中也與乳腺癌發病風險相關。與既往的研究結果相似，PALB2與更高的乳腺癌發病風險相關，ATM和CHEK2與2-3倍的乳腺癌發病風險相關。CHEK2始祖突變c.1100delC在突變攜帶者中富集，與乳腺癌發病風險顯著相關，OR 4.00；95% CI, 2.04-8.73; uncorrected P = 2.66 X 10?6，FDR-corrected P = 0.003；若不存在這一基因變異，CHEK2和乳腺癌發病風險的相關性顯著下降，無統計學意義。儘管TP53與Li-Fraumeni綜合征相關，本研究結果發現TP53僅增加中等至高的乳腺癌發病風險，有邊緣統計學意義。MMR基因MSH6與中等乳腺癌發病風險相關。MSH6突變c.2945delC，在MSH6突變攜帶者中富集，是導致乳腺癌發病風險增加的主要因素，c.2945delC變體特異性OR 2.73，P=0.009；其他變體聯合的OR 2.21，P=0.18。

表2. 易感基因與各亞型乳腺癌風險的關係

演技組同時發現了與特定乳腺癌病理類型相關基因。PALB2突變增加5倍的浸潤性導管癌，HR+乳腺癌，三陽性乳腺癌，TNBC和男性乳腺癌發病風險。ATM和CHEK2基因與中等風險的IDC，ILC和HR+乳腺癌發病相關。CHEK2與中等風險的三陽性乳腺癌相關。MSH6與ILC的發病相關性強於IDC。此外，ATM、CHEK2、MSH6和PALB2與早發性乳腺癌相關。

表3.與乳腺癌或卵巢癌發表相關的易感基因

卵巢癌易感基因

4個基因顯著增加卵巢癌發病風險。本研究進一步確認了RAD51C和TP53與卵巢癌發病的相關性。MSH6（OR 4.16）和ATM（OR 2.85）與中等風險的卵巢癌發病相關。然而，BRIP1、RAD51D、CDKN2A、MRN複雜基因MRE11A、RAD50和NBN均不增加卵巢癌發病風險。

結論和討論

本研究在大樣本量的患者中進行全外顯子測序，發現了乳腺癌和卵巢癌發病風險相關的基因。除了確認一些已知的與乳腺癌和卵巢癌發病相關的易感性基因外，是發現了MSH6和ATM分別可能介導中等風險的乳腺癌或卵巢癌發病。

參考文獻

Association of Breast and Ovarian Cancers With Predisposition Genes Identified by Large-Scale Sequencing. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.2956

Published online August 16, 2018.