這是新冠疫苗大提速的秘密武器，今後的新藥研發都會用到它

臨床試驗數字化能降低新藥研發成本，國家藥監局和衛健委文件也在推薦。

2020年，是一個傷心的年份。年頭帶走了科比，年尾帶走了馬拉多納。

更不用說，每天都在威脅著我們的新冠病毒，在全世界已經帶走了140多萬人的生命。

疫苗，是為數不多能在充滿著陰霾的2020帶來希望的曙光。

11月以來，輝瑞、Moderna、國藥等公司紛紛報告了各自疫苗的進展。根據三期臨床試驗的中期數據，疫苗保護力驚人：輝瑞/BioNTech、Moderna的保護率超過90%，其中輝瑞/BioNTech已向FDA申請緊急使用授權。而昨天，中國國藥集團也傳出向國家藥監局提交了新冠疫苗上市申請的消息。

這是一個前所未有的速度。歷史上，一個疫苗研發時間需要5-10年，而新冠疫苗到現在還不到1年。

人類歷史上規模最大的10個III期臨床試驗，今年的新冠疫苗佔了5個。以Moderna為例，自今年7月底啟動臨床III期臨床，到10月22日3萬受試者全部入組。

規模大，時間緊，除了緊急審批以外，新冠疫苗的臨床研發大提速有沒有什麽秘密武器？

電子日記，疫情之下的臨床試驗數字化

從Moderna披露的臨床試驗設計文檔中，可以找到了一些答案。

疫苗研發可以分為幾個階段：臨床前研究、臨床I期/II期/III期試驗，最終上市。

重頭在臨床試驗，I期通常需要20-80位試驗對象，以評估疫苗的安全性，確定疫苗引起的免疫反應類型和程度。

II期研究候選疫苗的安全性、免疫原性、建議的劑量、免疫接種計劃和接種方法，由幾百人組成的受試者小組參與。

III期試驗人群從3千人至數萬人不等，關鍵目標是評估疫苗的安全性和有效性。

Moderna的III期臨床，把3萬人按照1:1的比例分成試驗組和安慰劑組進行雙盲試驗（受試者和研究者均不知道每個受試者注射的是什麽），如果最終的結果是疫苗組的感染率遠低於安慰劑組的感染率，則可以證明疫苗的有效。至於疫苗的安全性，則需要更長時間的追蹤觀察。

所有參與者最多需進行7次定期檢查，包括篩查當天、疫苗接種第1天、第29天（第二劑疫苗接種）、第57天、第209天、第394天和第759天。

除了定期的檢查，整個試驗過程中，研究者對於受試者的監測主要通過打安全監測電話以及受試者自行記錄身體和行為監測數據。

傳統的臨床試驗，可通過受試者的日記卡和研究機構訪視等方式獲得數據，對這些數據進行書面登記、核準的過程，是傳統的臨床試驗最耗費研究機構資源的環節，美國FDA前任局長Scott Gottlieb認為，“對每個臨床現場進行傳統的現場監測、評估研究行為、源數據核準是高度資源密集的，成本佔臨床試驗總成本的三分之一”。

而且，疫情本身也為受試者前往研究機構訪視帶來障礙，需要盡可能在家完成試驗。

這樣的情境下，Scott 擔任FDA局長時便在推動的臨床試驗數字化得到加速。

Moderna的臨床試驗設計文檔中，出現了一個概念——電子日記（eDiary,Electronic Diaries）。

具體來說，每個受試者在接種疫苗之前，需要在智能手機上安裝一款被稱作“電子日記”的應用軟體。

試驗全程（25個月）都在使用電子日記，每次疫苗（接種2劑）接種後的7天內，需報告是否出現試驗監測的不良反應，包括諸如注射部位的疼痛、注射部位的紅斑（發紅）、注射部位的腫脹/硬化（硬度）、與注射臂同側的局部腋窩腫脹或壓痛等局部不良反應，以及頭痛，疲勞、肌痛（全身肌肉疼痛）、關節痛（在多個關節處遊動）、惡心/嘔吐、體溫（可能發燒）和發冷等全身不良反應。

一旦eDiary提示識別出COVID-19症狀相關的安全事件，則將觸發後續的來自研究團隊工作人員的安全呼叫。

此外，eDiary每周會提示詢問以下內容：

自上次完成每周電子日記提示或與研究人員的最後一次聯繫以來的健康狀況變化

自上次完成每周電子日記提示或與研究人員的最後一次聯繫以來，是否與已知新冠病毒感染者接觸

是否從數據中發現任何新冠相關症狀

是否因潛在的不良症狀與醫療保健人員聯繫過

規模大時間緊，受試者可在家中提供實時數據

值得一提的是，eDiary中的數據均為實時采集。對申辦方和 CRO (醫藥研發合約外包服務機構) 來說，實時詳細的報告和分析至關重要，他們可據此從患者個體、研究機構和國家三個層面，了解全球疫情對臨床試驗的每日影響，迅速調整試驗方法，降低失敗風險。

11月17日，在一場分享會上，eDiary的軟體開發商Medidata聯合創始人/聯合首席執行官Glen de Vries對包括八點健聞在內的機構介紹稱，傳統的臨床試驗方式無法提供連續更新的實時數據，但是新冠疫苗的試驗項目規模大、涉及的人員廣泛，而試驗的時間又被縮得很短，研發新冠疫苗的機構對於臨床試驗的需求提高了——需要掌握連續的實時的信息，包括每天有多少受試者加入試驗，以及他們出現了哪些症狀。

“Medidata利用受試者端的應用程序，能夠讓大量入組的受試者在家中進行數據報告，通過可穿戴設備傳感器以及回答問卷調查相結合的方式，對他們的症狀進行收集。”Glen說。

在患者數據的監測之外，疫苗研發企業在疫情中的創新需求還在於，需要監控疫情數據，預測疫情峰值，找到疫情發展的重點區域，以確保試驗能夠在疫情的重點區域進行。很多公司在為臨床試驗中心分析運營數據，並分析熱點區域，創建控制塔，通過這些信息監視疫情熱點發生在哪裡，以動態方式重新配置全球臨床試驗研究中心組合。

包括Moderna、輝瑞在內的多家生物技術公司和大型製藥公司，都曾公開宣布正在修改新冠疫苗的研發計劃，其中包括在某些試驗中暫時推遲研究機構激活和/或患者入組。

藥監局衛健委也在推薦臨床試驗數字化

美國FDA前任局長Scott Gottlieb是臨床試驗數字化的推動者，早在2018年，他就提出，“數字工具在幫助患者更好地利用新藥以及更好地與供應商互動方面提供了大量機會，也為FDA提供了很多機會來改進新藥審評和開發流程。”

11月18日，Scott在一個演講中再次說，“正如我們所發現的那樣，這些方法和工具使得臨床試驗患者入組更加便利，也使得研究人員的臨床試驗開展更為容易，同時降低了臨床開發的成本，還讓傳統意義上難以報名參加臨床試驗的患者入組變得可能”。

他認為借用數字工具，可以實現遠程監查和患者數據遠程采集，這種轉變已經進行了很長一段時間，而新冠疫情加快了進程。目前正處於設計階段的臨床試驗中，採用電子數據采集的已經更多。

Scott也提到，這些機遇受到衛生和公共服務部近期頒布的電子數據共享相關互通性規則的積極影響，尤其是關於允許患者通過第三方應用程序訪問並下載病歷的規定。

中國的監管部門也在推薦臨床試驗數字化。4月27日國家藥監局和衛健委聯合發布的2020版《藥物臨床試驗質量管理規範》中，多次提到電子文件跟紙質文件有同等作用，而且文件中明確提倡使用信息化系統。

“臨床試驗機構的信息化系統具備建立臨床試驗電子病歷條件時，研究者應當首選使用，相應的計算機化系統應當具有完善的權限管理和稽查軌跡，可以追溯至記錄的創建者或者修改者，保障所采集的源數據可以溯源”。

新冠加速器

新冠疫情的爆發，大量臨床試驗項目的進展被延誤。

11月18日，麥肯錫全球合夥人Gaurav介紹，追蹤了大約4500項臨床試驗，“這些試驗都被明顯推遲了，因為大部分研究中心都在封鎖區，有200萬以上的患者受到影響。”

Medidata Acorn AI 高級副總裁Fareed Melhem也同樣提出，新冠肺炎對全球臨床試驗產生了重大影響，對於正在進行的研究，在4月和5月的疫情高峰期，入組率下降了60%-80%。在許多試驗中，錯過訪視的受試者數量大幅增加，達到30%或更多。和受試者一樣，試驗的監查人員也無法前往臨床試驗中心，SDV率（SOURCE DATA VERIFICATION原始數據核對）幾乎下降至零。

而這，正是臨床試驗數字化加速的契機。

麥肯錫的一項針對全球全球245名研究人員的調查顯示，新冠疫情中，80%的臨床研究是遠程進行的。

而未來，製藥企業和CRO企業希望，遠程監查將繼續佔監查人員和研究中心協調員以及研究員之間的總體互動的50%。“這比以前至少提高了兩倍。”Gaurav說。

Scott Gottlieb也認為，這樣的變化不是暫時的，“將出現一個更長期的轉變”。而他尤其看重的，是臨床試驗數字化能夠降低研發成本。動輒10億美金以上的新藥研發成本，是當前創新藥定價昂貴的主要原因之一。

國投創新醫療健康首席科學家何如意在一次會議上說，“無論是中國還是美國，目前新藥研發的成本都太高，不可能持續，一定要有新的方法來降低成本”。何如意曾在FDA任職、擔任過國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）首席科學家。

如果臨床試驗數字化能夠實現這一點，而成本降低，又帶動銷售價格下降，對患者是一件友好的事。這，也許可以看做新冠疫情的一個正面效應。

吳曄婷 |撰稿

王吉陸 |責編