腫瘤分子標誌物：引領腫瘤精準診療新思路

隨著醫學科技的不斷進步，腫瘤診療已經從經驗醫學、循證醫學進而邁入精準醫學時代。其中，伴隨診斷和靶向治療是實現腫瘤精準醫療的重要組成部分，通過對分子標誌物的精確檢測可以為臨床提供更多有價值的醫學資訊，幫助實現個體化醫療。

日前，在廈門舉辦的第二十一屆全國臨床腫瘤學大會暨 2018 年 CSCO 學術年會期間，羅氏診斷腫瘤精準醫療衛星會邀請到復旦大學附屬腫瘤醫院大腸外科主任蔡三軍教授和上海市肺科醫院腫瘤科主任周彩存教授共同擔任主席，復旦大學附屬腫瘤醫院大腸外科副主任醫師彭俊傑教授和廣東省肺癌研究所副所長張緒超教授就腫瘤分子標誌物及其檢測技術在肺癌和結直腸癌領域的最新應用與進展進行了深入的分享與探討。

ctDNA 檢測：結直腸癌從規範治療邁向精準治療

隨著對診斷資訊的要求 1 日趨複雜與全面，可同時檢測多種標誌物的一體化的檢測平台（All in One）成為現今腫瘤精確診斷的發展主流方向。二代測序技術（NGS）在這方面的獨特優勢為實現精準醫療提供了可能。基於 NGS 平台的 ctDNA 檢測是新興的液態活檢技術，可實現對腫瘤全基因圖譜的非侵襲性檢測，並具有樣本可及性高、可持續監測等特點，在腫瘤治療和管理全程中的每個階段都有潛在的應用價值，通過對基因組的分析可早期解析致癌的關鍵突變、指導治療選擇並監測耐葯突變，同時通過連續液體活檢對分子的定量分析，可提供療效監測、腫瘤負荷和預後評估等。

蔡三軍教授介紹道：「以結直腸癌為例，從患者的早期分子分型、臨床治療方案選擇到預測患者療效、監測耐葯突變，結直腸癌腫瘤分子生物標誌物的應用（如 KRAS、BRAF 和 MMR 等）貫穿於患者的全程管理中，給予最可能獲益的患者以最合適的治療方案。」

復旦大學附屬腫瘤醫院大腸外科主任蔡三軍教授

¹。ctDNA 在 II 期結直腸癌預後預測方面也具有明確的價值，術後 ctDNA 陰性者複發風險較術後陽性患者明顯降低（HR = 18），在臨床複發風險較低的患者中，術後 ctDNA 陰性的預測價值更大（圖 1）。

圖 1

另據發表於 Nature 的研究顯示，ctDNA 在監測結直腸癌治療後關鍵基因突變擴增方面具有廣闊的應用前景：在西妥昔單抗（cetuximab）治療出現部分進展前近 10 個月，ctDNA 中 KRAS 突變位點水準即顯著升高，其升高時間也較早（圖 2）。

圖 2

彭俊傑教授指出：「相較傳統的 CT、CEA 等檢測手段，超高靈敏度 ctDNA 檢測方案能夠在更深層次發現分子水準的微小腫瘤負荷，同時完成腫瘤基因譜的鑒定，檢測結果與腫瘤組織檢測一致性高，可以起到檢測患者耐葯突變，監測患者病程發展，提示預後等作用，從而更早完成對於癌症複發的預警並指導下一步治療策略。」

復旦大學附屬腫瘤醫院大腸外科副主任醫師彭俊傑教授

伴隨診斷：肺癌精準治療的第一步

作為一種與靶向藥物相關聯的體外診斷技術，「伴隨診斷」主要通過檢測人體內蛋白、突變基因的表達水準，識別最佳用藥人群來指導靶向治療，使患者獲得最大的生存益處。

張緒超教授指出：「如今，肺癌分型已經從組織學分型逐漸細分為基於驅動基因的分子分型，國內外診療指南均一致推薦在診斷時對患者進行驅動基因檢測。EGFR 突變類型與 EGFR-TKIs 療效密切相關，使用 EGFR-TKIs 治療前必須以伴隨診斷方法檢測患者的 EGFR 狀態。」

廣東省肺癌研究所副所長張緒超教授

cobas? EGFR 突變檢測是幾乎所有主流 EGFR-TKIs 藥物在全球範圍內獲批的伴隨診斷。今年 4 月和 8 月，cobas? EGFR Mutation Test v2 已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用於靶向葯泰瑞沙（TAGRISSO?）及易瑞沙（IRESSA?）一線伴隨診斷。cobas? EGFR Mutation Test v2 是首個也是當前唯一一個獲得 FDA 批準既可使用組織也可使用血漿作為樣本的腫瘤檢測，並獲得多個大型國際多中心註冊臨床研究（如 ENSURE，AURA2，AURA3，FLAURA 等）及非註冊臨床研究（如 FASTACT2，Aarhus Study，ASPIRATION，AURA 等）採用並驗證。近日，該檢測也已獲得中國食品藥品監督總局批準用於非小細胞肺癌腫瘤組織樣本中 EGFR 基因突變檢測，而針對血漿樣本的適應證目前正在註冊中。

基於 NGS 的 ctDNA 檢測可實現動態持續監測，覆蓋 EGFR 基因全部區域的同時亦可消除腫瘤異質性，可應用於針對腫瘤耐葯機制的跟蹤、藥物療效的早期預測與腫瘤預後精準判斷。研究顯示，對於 EGFR T790M 突變陽性的患者，以組織檢測作為參考，比較 AS-PCR、ddPCR 和 NGS 方法血漿檢測 EGFR 突變情況，NGS 方法檢測 EGFR T790M 突變的靈敏度較 AS-PCR 及 ddPCR 高（圖 3）。³

圖 3

周彩存教授點評道：「先檢測、後治療，利用伴隨診斷指導靶向用藥是當前肺癌診療的最佳方案。臨床必須使用被批準與藥物配對、並且經驗證的伴隨診斷來篩選最適合接受藥物治療的患者，從而提高患者受益，減輕患者負擔。除此之外，基於 NGS 的 ctDNA 檢測 EGFR 突變在肺癌靶向治療和後期動態監測的臨床試驗數據漸趨成熟，也期望能夠早日應用於臨床。」

上海市肺科醫院腫瘤科主任周彩存教授

作為用於液體活檢和組織體細胞突變的檢測試劑盒，羅氏診斷 AVENIO ctDNA 與腫瘤組織分析試劑盒涵蓋檢測單核苷酸變異（single-nucleotide variant, SNV）、拷貝數變異（copy number variations, CNV）、融合（fusion）及插入－缺失（insertion-deletion, InDel）等多種不同突變類型，廣泛覆蓋當前臨床和科研所涉及的多種突變，在肺癌、結直腸癌等多種晚期實體腫瘤中被廣泛應用。

參考文獻

1. Giulia Siravegna,et al. Nature medicine 2015;21(7)

2. Misale S, et al. Nature. 2012 Jun 28;486(7404):532-6.

3. M. Ahn, et al. OA 10.01 2017 IASLC