快遞 | 乳腺癌靶向新葯，取得積極臨床結果

▎葯明康德/報導

Seattle Genetics公司日前公布了兩項1b期臨床實驗的結果，都發表在高品質的同行評議期刊上。這兩項研究都評估了tucatinib在乳腺癌患者中的療效和安全性。Tucatinib是一種口服小分子酪氨酸激酶抑製劑，對HER2具有高度選擇性。

HER2（也稱ERBB2）是一種屬於人表皮生長因子受體家族的蛋白，它在多種癌症中過度表達，包括乳腺癌、卵巢癌和胃癌等等。HER2介導細胞生長，分化和存活，能促進癌細胞的侵襲性擴散。大約有15％至20％的乳腺癌是HER2陽性（HER2+）。與HER2陰性癌症相比，HER2+腫瘤更具攻擊性，並與較短的生存時間、較差的總體存活率、更高的複發風險以及中樞神經系統疾病（腦轉移）有關。大約30％至50％的HER2+乳腺癌患者會隨著時間的推移發生腦轉移。在過去二十年中，有四種靶向治療（曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，拉帕替尼和T-DM1）獲得批準，改善了HER2+乳腺癌患者的疾病進展和生存率。儘管有這些進展，患者仍然非常需要能夠針對轉移性疾病（包括腦轉移），並且可以長期耐受的新療法。

Tucatinib就是一種在研、口服、生物可利用的有效酪氨酸激酶抑製劑，對HER2具有高選擇性，但對同屬人表皮生長因子受體家族的EGFR沒有明顯抑製作用。以往的研究顯示，抑製EGFR與藥物毒性相關，包括皮疹和腹瀉。不論是作為單一療法還是與化療和其他HER2靶向藥物（如曲妥珠單抗）聯合使用，tucatinib都顯示出了抗癌活性。在組合中，tucatinib顯示出對全身和腦轉移的活性。因此，tucatinib已被美國FDA授予孤兒葯資格，用於治療患有腦轉移的乳腺癌患者。

在這次發表的臨床實驗中，其中一項1b期研究ONT-380-005的結果發表在《The Lancet Oncology》上。該研究是在晚期HER2+轉移性乳腺癌患者中，使用tucatinib聯合標準藥物，也即曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽汀）和卡培他濱（Xeloda）進行治療。結果表明，tucatinib聯合療法通常有良好的耐受性，並且在曾接受過重度治療的晚期HER2+乳腺癌（包括腦轉移）患者中展現出令人鼓舞的臨床活性。

ONT-380-005是項開放標籤、劑量遞增和擴展隊列的研究，目的是評估藥物的安全性、耐受性、葯代動力學和抗腫瘤活性，並確定組合藥物的推薦2期臨床試驗劑量。該試驗納入了60例HER2+轉移性乳腺癌患者，這些患者之前接受HER2靶向藥物治療的中位次數為3。

結果顯示，使用300 mg BID（n=27）的三聯組合治療的患者中位無進展生存期（PFS）為7.8個月，客觀緩解率（ORR）為61％（n=14/23），中位緩解持續時間為11.0個月。腦轉移患者（n=11）的中位PFS為6.7個月。在可測量的腦轉移患者中，ORR為42％（n=5/12）。三聯組合療法具有良好的耐受性，大多數不良事件為1級，大多數患者能夠繼續服用全劑量的tucatinib。很少發生3級腹瀉，不需要服用預防性止瀉藥。

基於這些結果，目前正在進行一項名為HER2CLIMB的隨機、雙盲、安慰劑對照的關鍵臨床2期試驗，旨在比較tucatinib或安慰劑，聯合卡培他濱和曲妥珠單抗治療曾經過治療、不可切除、局部晚期或轉移性HER2+乳腺癌患者，有或沒有腦轉移。

另一項1b期研究ONT-380-004的結果發表在《JAMA Oncology》上，該研究調查了tucatinib聯合曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1，Kadcyla）的效果。結果顯示，療法在HER2+轉移性乳腺癌，有或沒有腦轉移的重度治療患者中具有可接受的安全性和初步抗腫瘤活性。

ONT-380-004是開放標籤、劑量遞增和擴展隊列的研究，招募了57名HER2+乳腺癌患者，旨在評估tucatinib與T-DM1組合的安全性、耐受性、葯代動力學和抗腫瘤活性，並確定組合藥物的推薦2期臨床試驗劑量。該研究的參與者之前接受過HER2靶向治療的中位次數為2。

結果顯示，患者的中位PFS為8.2個月，ORR為47％（n=16/34），tucatinib和T-DM1的組合耐受性良好，大多數不良事件為1級。

▲Seattle Genetics的首席醫療官Roger Dansey博士（圖片來源：Seattle Genetics官網）

「Tucatinib聯合曲妥珠單抗和卡培他濱三聯療法的結果，支持了正在進行中的關鍵性HER2CLIMB試驗中的發展，為使用靶向療法治療這種疾病提供了有意義的進步，」Seattle Genetics的首席醫療官Roger Dansey博士評論到：「此外，根據tucatinib與T-DM1聯合應用的結果，我們正在評估這種組合在早期HER2+轉移性乳腺癌中的發展機會。」

我們祝賀Seattle Genetics的成果，也祝願tucatinib能為晚期乳腺癌患者帶來希望！

參考資料：

[1] Seattle Genetics Announces Publication of Results from Two Tucatinib Phase 1b Clinical Trials in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer