從2018CSCO乳腺癌指南看晚期乳腺癌診療規範與挑戰

來源丨醫學界腫瘤頻道

2018年本屆的CSCO年會上來自中山大學附屬腫瘤醫院的王樹森教授結合最新的乳腺癌CSCO指南，為我們解讀了目前晚期乳腺癌的診療規範與挑戰。

一

2018 CSCO乳腺癌指南簡介

2018版新制定的CSCO指南，更加重視中國學者的研究成果和CSCO專家意見，修訂為不同級別的CSCO專家推薦等級，更適合我國目前的臨床實際，便於醫護人員臨床實踐中參考使用。

2018CSCO診療指南推薦類別主要包括I級推薦、II級推薦、III級推薦和不推薦/反對 4種推薦等級。其中I級推薦包括IA類證據和部分專家共識度高且在中國可及性好的2A類證據。IB類證據和部分專家共識度稍低或在中國可及性不太好的2A類證據作為II級推薦。而對於正在探索診治階段，雖然缺乏強有力的循證醫學證據，但是專家組具有一定共識的作為III級推薦供醫療人員參考。

二

晚期乳腺癌診斷的規範與挑戰

晚期乳腺癌的診斷性檢查和評估

一般狀況評估包括既往史（既往治療情況、毒副反應等）、體格檢查、血液學檢查、評估主要臟器功能（包括肝、腎、心臟）、心理評估及疏導。

確診性檢查包括原發灶病理會診、轉移病灶病理活檢、胸部CT、腹部超聲、盆腔超聲、骨掃描、可以轉移部位的影像學篩查、PET/CT檢查等。

晚期乳腺癌臨床診斷的複雜性

轉移時點的差異性

一些患者初診即有遠處轉移（初診IV期），有些患者術後出現早期複發轉移，有些患者是晚期複發轉移。在臨床中對於那些術後短期轉移的患者，不能想當然的認為一定是轉移灶，要考慮到第二原發癌可能性；對於10年甚至20年後出現癌灶的患者，也不能僅僅認為是它是原發癌也要考慮到轉移癌的可能性。

轉移部位的廣泛性

乳腺癌可以轉移到骨、軟組織、肺實質、胸膜、肝、腦等全身多個部位，因此在初診時一定要行全面的影像學檢查。

分子指標的多變性

轉移性乳腺癌存在分子指標的多變性，原發灶和轉移灶的分子標誌物如ER、PR、HER-2可能會出現差異，因此，我們不能僅僅滿足於原發灶的病理診斷情況，對於轉移灶應儘可能的取病理活檢重新分析生物學行為。

晚期乳腺癌臨床診斷面臨的挑戰

• 複發轉移性乳腺癌與多原發癌的鑒別；

• 全面評估探究晚期乳腺癌的累及部位及範圍；

• 分子檢測剖析晚期乳腺癌的生物學特徵；

• 病史追尋結合指標檢測預測晚期乳腺癌對系統治療的療效。
  

一

晚期乳腺癌治療的規範與挑戰

晚期乳腺癌治療選擇具有多樣性，主要包括手術、放療、化療、內分泌治療、生物靶向治療。

王樹森教授指出：在制定晚期乳腺癌的治療決策時既要考慮系統治療也要注重局部治療，要有根據分子分型選擇治療方式的理念，激素受體陽性選擇內分泌治療，HER2陽性選擇靶向治療，三陰性乳腺癌或內分泌耐葯的患者選擇化療。

化療

CSCO指南對於晚期乳腺癌的患者可分為既往蒽環類治療失敗和既往蒽環類和紫杉類治療失敗兩類，並且對該兩種情況的患者提供了化療可供選擇的方案（圖1）。

當然，化療藥物的選擇還要結合患者的個體情況、器官功能狀況、既往化療藥物的應用及毒副反應等情況做出具體的治療決策。

雖然目前靶向藥物不斷興起，內分泌治療療效顯著，但我們一定要清楚化療仍是晚期乳腺癌常用系統治療手段。三陰性乳腺癌必須應用化療，對內分泌治療無效或內分泌治療失敗的患者也要選擇化療，HER2陽性的乳腺癌患者在應用靶向治療的同時化療也起著相當重要的作用。

目前對於晚期乳腺癌，不少學者也在探索新的化療模式，如節拍化療。近年來關於節拍化療模式的研究也在不斷增多，對於不需要腫瘤快速緩解的患者，可選擇節拍化療，目前實驗數據比較充分的是CM方案（低劑量環磷醯胺聯合甲氨蝶呤），在部分的專家共識中獲得推薦。

晚期乳腺癌化療面臨的挑戰：（1）化療的合適時機及策略；（2）如何克服化療耐葯，提高療效；（3）如何減輕化療的毒副反應及毒副反應的管理策略；（4）開發新的化療藥物及探索新的化療模式。

靶向治療

抗HER2靶向治療

對於HER2陽性的晚期乳腺癌患者應選用抗HER2靶向治療。曲妥珠單抗聯合化療是一線標準治療方案，拉帕替尼、來那替尼也曾挑戰過曲妥珠單抗的一線治療地位，但是未取得明顯療效的提高。

隨著帕妥珠單抗的上市，有臨床試驗研究證明，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯合化療在無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）都有明顯獲益。因此，雙靶向治療聯合化療是目前推薦的晚期乳腺癌一線治療方案，但是在我國曲妥珠單抗聯合化療仍是最常用的一線治療方案。

對於曲妥珠單抗治療失敗後的二線方案研究主要有拉帕替尼+卡培他濱，曲妥珠單抗+卡培他濱及應用T-DMI單葯。EMILIA研究顯示T-DMI的療效要優於拉帕替尼+卡培他濱，因此T-DMI成為HER2陽性晚期乳腺癌患者二線藥物的優化選擇。

最近，國產藥物吡咯替尼+卡培他濱的II期臨床研究提示一線、二線治療HER-2陽性的晚期乳腺癌患者均取得PFS獲益，該方案有可能成為我國HER-2陽性乳腺癌一線或二線治療方案的選擇。

當然，抗HER2靶向治療也面臨一些挑戰，如何克服耐葯，提高療效；與mTOR抑製劑、CDK4/6抑製劑、免疫抑製劑等藥物聯合的療效都需要進一步探索。

其他靶向抑製劑

在乳腺癌治療中，其他靶向抑製劑的療效如何呢？一項III期臨床研究顯示PARP抑製劑奧拉帕利與化療相比治療存在同源修復缺陷的晚期乳腺癌患者，中位PFS提高了3.2個月，近期有效率從30%提高到60%。但是PARP抑製劑面臨較突出的耐葯問題，其在新輔助治療以及輔助治療中的地位及與其它治療模式如免疫治療、化療的聯合也需要進一步研究證實。

PI3K/AKT/mTOR通路是晚期乳腺癌最常見的活化信號通路。BOLERO-2研究顯示，對於非甾體類芳香化酶抑製劑治療失敗的乳腺癌患者，mTOR抑製劑依維莫司聯合依西美坦能夠顯著延長患者PFS。

SANDPIPER研究顯示，PIK3CA抑製劑聯合氟維司群治療HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌能夠提高患者的生存預後。

而PAKT研究提示對於三陰性、轉移性乳腺癌患者AKT抑製劑聯合紫杉醇與紫杉醇+安慰劑相比，PFS有顯著地提高。

PI3K/AKT/mTOR靶向治療乳腺癌過程中不良反應發生率也明顯升高，如何降低及處理相關的不良反應，選擇獲益的優勢人群以及與其他治療模式的聯合也是亟待解決的問題。

內分泌治療

HR+絕經後患者晚期內分泌治療CSCO指南主要分為三類，對於未經內分泌治療、TAM治療失敗及AI治療失敗的患者治療方案的選擇做出了推薦（圖2）。

對於HR+的絕經前患者晚期內分泌治療可採取卵巢手術切除或其他有效的卵巢功能抑製治療（戈舍瑞林、亮丙瑞林），隨後遵循絕經後患者內分泌治療指南。

近年來，多項臨床研究結果顯示對於HR+，HER- MBC一線內分泌單葯的臨床獲益：氟維司群>AI>TAM。FALCON研究證實，氟維司群是晚期乳腺癌一線內分泌治療的新標杆。

近期，CD4/6抑製劑治療乳腺癌的多項研究在柳葉刀等重磅雜誌發表，一線應用CD4/6抑製劑明顯改變乳腺癌患者的無進展生存期；對於二線治療的患者，CD4/6抑製劑也能夠改善患者的生存預後。

目前內分泌治療面臨的挑戰主要有：（1）在一線治療領域，哪些患者選擇單葯，哪些患者選擇內分泌加靶向聯合治療（2）什麼樣的序貫治療策略更能夠讓乳腺癌患者取得更好臨床獲益，這些都值得進一步的思考與探索。

最後，王樹森教授對當前2018CSCO提出的晚期乳腺癌診治做出總結：

2018CSCO乳腺癌 指南對晚期乳腺癌的規範化診療具有明確的指導作用。晚期乳腺癌的臨床診治近年來取得了一系列的進展，顯著改善了晚期乳腺癌的臨床診治水準。但由於晚期乳腺癌臨床診治過程的複雜性，使其仍然面臨眾多的挑戰，這有待於進一步進行相關的基礎、轉化及臨床研究來進一步改善晚期乳腺癌的預後。