作者：智一曉華瑞（吉林大學第一醫院肝膽胰內科）
點評者：陳軍（中南大學湘雅二醫院）
一、病例介紹
患者女性，24 歲，12 年前因發熱就診於當地醫院，查血象發現白細胞偏低，未進一步查明原因。8 年前因反覆出現欣快、言語增多及情緒低落就診於精神病醫院，診斷為「雙相障礙」，同時有白細胞降低及肝臟表面不光滑，給予單純精神類藥物治療，未進一步查明血象及肝臟改變病因。後持續服用精神類藥物，精神癥狀好轉後逐漸減少藥量。3 年前因藥物減量再次出現精神癥狀，先後多次就診於省內各大型醫院，給予精神類藥物治療及保肝治療，肝硬化病因一直未明確。1 個月前再次出現精神癥狀，同時有腹脹、腹痛、便秘等情況。既往無特殊病史。
入院查體：意志消沉，精神委靡。淺表淋巴結無腫大，皮膚、鞏膜無黃染。未見肝掌、蜘蛛痣，無皮膚及黏膜出血點。心肺檢查正常。腹部平坦，未見胃腸型及蠕動波，未見靜脈曲張，腹軟，下腹部輕壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，墨菲征（-），移動性濁音（-），腸鳴音減弱。右手細微震顫，左上肢外展。四肢肌力、肌張力正常，腱反射對稱，病理征及腦膜刺激征未引出。
入院初步診斷：肝硬化原因待查——病毒性肝炎？藥物性肝損害？遺傳代謝性疾病？自身免疫性肝病？非酒精性脂肪性肝病？
入院後輔助檢查：血常規顯示WBC 2.36×10^9/L，RBC 3.76×10^12/L，PLT 66×10^9/L。肝功能：ALT 41.5 U/L。銅藍蛋白0.14 g/L；銅13.0 μmol/L；24h 尿銅測定：1.05 μmol/24 h。裂隙燈檢查顯示雙眼角膜K-F 環陽性。凝血常規、離子、甲胎蛋白、尿常規、便常規及潛血、乙型肝炎血清學標誌物、丙型肝炎抗體、自身免疫相關檢查未見異常。
肝纖維化掃描：肝臟硬度10.1kPa（F2 ～ F3），脂肪衰減271dB/m（中度）。肝膽脾胰多排CT 平掃+三期增強：①肝硬化、脾大；②肝臟瀰漫性多發低密度影。頭顱MRI（圖11-1）：雙側丘腦、基底核區異常信號。
診斷：肝豆狀核變性；肝硬化，代償期；脾功能亢進；雙相障礙。
治療經過：給予二巰基丙磺酸鈉（15 mg/kg）驅銅治療，每5 天為1 個療程，間歇期2 天，同時給予保肝、精神類藥物治療。7 個療程後患者精神癥狀可見明顯好轉，手部震顫緩解，複查血常規提示WBC 2.81×10^9/L，RBC 3.70×10^12/L，PLT 79×10^9/L，雖然血細胞仍較低但較前好轉。患者病情好轉後出院，隨訪顯示肝功能持續正常，繼續服用二巰基丁二酸膠囊及精神類藥物。
二、臨床診治思維過程
本病例特點：①青年女性，病程長，病情逐漸加重；②患者近8 年時間反覆出現精神癥狀，間斷應用精神類藥物治療效果尚可；③入院查體顯示患者意志消沉，精神委靡，伴右手細微震顫及腹脹、腹痛等消化系統癥狀；④輔助檢查提示血常規呈三系減少改變、銅藍蛋白降低、24h 尿銅升高、角膜K-F 環陽性，以及影像學提示肝硬化、腦部組織改變，明確診斷為：肝豆狀核變性；肝硬化，代償期；脾功能亢進；雙相障礙。
肝豆狀核變性需與以下疾病進行鑒別：
（1）精神類疾病：患者早期以精神癥狀起病，間斷口服精神類藥物治療，精神癥狀控制可，但患者有明顯的銅藍蛋白降低、24h 尿銅升高、角膜K-F 環陽性及肝臟和頭顱影像學改變，單純精神類疾病不會出現以上改變，所以考慮精神癥狀屬於繼發性改變。
（2）急性病毒性肝炎：患者以腹痛、腹脹等消化系癥狀起病，肝功能顯示轉氨酶輕度升高，肝臟纖維化掃描提示肝臟有纖維化改變，考慮我國乙型肝炎病毒感染率較高，需排查病毒性肝炎所致肝損害，入院後檢查病毒性肝炎血清學標誌物均為陰性，遂排除該診斷。
（3）藥物性肝損傷：患者長期服用精神類藥物，未監測肝功能及影像學變化，現出現不明原因肝損傷，轉氨酶輕度升高及肝臟纖維化，需除外藥物導致的肝損傷，患者服用精神類藥物長達8 年，轉氨酶輕度升高，入院後監測肝功能顯示處於正常水準，且患者服藥期間未出現皮疹、皮膚瘙癢、關節疼痛等表現，遂可以排除該診斷。
（4）自身免疫性肝炎：本病多發於女性，有10 ～ 30 歲及40 歲以上兩個發病年齡高峰。患者為青年女性，有轉氨酶升高及肝硬化表現，不能排除自身免疫性因素，入院後給予檢查ANA 系列及抗M2 抗體均未見異常，考慮排除該診斷。
（5）非酒精性脂肪性肝硬化：患者為青年女性，由於長期精神疾病導致體重偏胖，現出現肝功能改變及影像學改變，不能排除脂肪長期浸潤肝細胞導致的肝損傷，但非酒精性脂肪性肝硬化不會引起眼部色素沉著、腦部影像學改變，故排除該診斷。
三、診療體會
肝豆狀核變性（Wilson』s disease）是遺傳代謝性疾病，體內銅異常代謝，引起體內銅沉積。銅作為微量元素參與線粒體呼吸、氧化反應、神經遞質合成等重要生理活動，廣泛分布於各個組織。
銅離子沉積到腦實質內可能引起神經或精神癥狀，起病初期青少年可以表現為學習成績下降、性格改變、衝動、情緒不穩定、性器官暴露及不恰當的行為，年齡稍大者表現為抑鬱症、妄想症、精神分裂症等精神病特點。該病診斷標準明確，診斷相對容易，但是由於首發癥狀表現各異，共同之處少，因而在疾病早期明確診斷具有一定的難度。
以精神癥狀起病的患者中約有20% 首先就診於精神病專科，而從首發癥狀到最終確診的中位時間約864 天。本病例患者從有精神癥狀到最終確診大約8 年時間，病情逐漸進展，發展至後期肝硬化。對疾病早期正確診斷尤為重要，早期積極治療可以達到延緩疾病進展的效果。
據統計，約有1/3 的患者以精神癥狀起病，而肝臟改變不明顯，其中焦慮是最常見的癥狀。青少年時期發病的患者多誤診為和青春期相關的疾病。本病例患者最初表現為情緒低落與興奮交替出現，遂診斷為「雙相障礙」，並給予精神類藥物治療，療效尚可，遂未進一步檢查其他臟器病變。這提示我們面對精神疾病患者時應全面篩查各個臟器病變，以防漏診。
同時也有文獻報導，在長期規律治療的患者中也可能出現精神癥狀，約有70% 的患者會出現精神癥狀，可能與驅銅治療過程中銅離子在體內重新分布相關，可能出現一過性表現，也可能加重原有的精神癥狀，但隨著體內銅離子穩定，精神癥狀趨於好轉。
總之，提高對該疾病及各種類型精神癥狀的認識，對於疾病早期診斷及治療是十分必要的。加強對有精神癥狀伴有或不伴有肝損害患者的疾病篩查，從而避免漏診。本病例中青少年女性患者，最初的疾病表現為雙相情感障礙，逐漸進展至肝硬化，由此可見對疾病早期診斷尤為重要。
四、專家點評
精神性疾病的診斷必須建立在排除器質性病變的基礎上，很遺憾，該患者在出現「雙相障礙」就診時，已發現有白細胞降低及B 超肝臟改變，沒有進一步深究後者的原因，尤其在服用精神類藥物後，經常把肝臟生化指標的異常，歸結為精神類藥物導致的藥物性肝損傷，導致一再的誤診、漏診，提示我們精神異常合併肝臟病變的患者，非專科和專科醫生一定要注意肝豆狀核變性。近年來，隨著醫生認知水準的提高和檢測手段的進步，肝豆狀核變性已經由罕見病成為診斷率越來越高的疾病，可以單純以精神神經系統異常（腦型）或肝臟異常表現（肝型）為主，也可以二者混合（混合型）出現。該病例總結的經驗教訓值得大家學習和借鑒。
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