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阿爾茨海默病的真正元兇是誰?且看Nature最新揭秘

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科學家Jerold Chun向全世界分享了重磅研究成果:AD的元兇——APP基因重組。

這項研究於2018年11月21日發表於《Nature》期刊上,並引起醫學界的廣泛關注[1]

Jerold Chun來自Sanford Burnham Prebys(SBP)醫學院研究所,是神經科學與衰老神經中心教授,Neuroscience Drug Discovery的高級副總裁,他說:「 我們用最新方法研究了APP基因,這種基因可產生阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD) 的病理性標誌物——澱粉樣蛋白斑(amyloid β-protein,Aβ) 。我們發現APP基因重組參與了AD的發病過程。」 [2]

Jerold Chun,Neuroscience Drug Discovery的教授及副總裁

(圖片來源:Sanford Burnbam Prebys MEDICAL DISCOVERY INSTITUTE)

隨著人口老齡化,人類AD的發病率不斷升高。據預計,到2060年美國的患病人數將達到1400萬每年其醫療成本已超過25兆美元,這給眾多家庭帶來了沉重的經濟負擔。然而,AD的病因至今未明,且尚未出現有意義的治療方式。

Aβ假說的發現為AD的研究奠定了基礎,但Aβ從何而來仍然是未解之謎。那麼問題來了:

AD病人中Aβ產生的具體機制是什麼?

為何400多種AD相關臨床試驗屢屢以失敗告終?

且讓Jerold Chun教授的突破性研究為您解答。

圖片來源:Sanford Burnbam Prebys MEDICAL DISCOVERY INSTITUTE

AD神經元中發現數以千計的APP基因重組

科學家們首先對AD及正常人腦神經元的基因組進行了比較分析,發現所有AD的神經元中, APP基因都出現大量重組突變,且這些突變不存在於正常神經元!!!APP基因可編碼AD病理標誌物Aβ,其在AD的形成中起到不可或缺的作用。

正常人的神經元內也存在少量的基因重組,而AD患者神經元中APP的基因重組突變以數以千計的形式出現,遠超於正常神經元

APP基因重組內缺乏內含子,由外顯子連接、插入、缺失或單核苷酸突變而成。APP重組突變的多樣性決定了Aβ的多樣性

為了檢測APP重組編碼的Aβ的細胞毒性,科學家們用APP重組基因生成了三組Aβ,發現其中兩組毒性Aβ可引起細胞死亡

患者(左)與正常人(右)神經細胞中APP基因重組示意圖[1]

另外科學家們還發現,在這些APP重組突變中,11種單核苷酸的突變與家族性阿爾茨海默病的已知突變相同

11中APP基因重組突變與家族性阿爾茨海默病的已知突變相同[1]

比文字遊戲更有趣的APP重組機制

首先,我們知道,在正常免疫系統裡, B細胞通過基因重組使細胞內基因重新洗牌,進而篩選合成針對特定抗原的抗體。科學家們發現,在AD患者的神經元中也存在與B細胞相類似的基因重組過程。APP基因片段通過斷裂、重組,重新插入原來的基因組中,此過程可產生數千種甚至更多的毒性Aβ。


Jerold Chun做了一個有趣的比喻:「如果把DNA看作細胞用來說話的語言,那麼神經元中的APP基因就是一個單詞,這個單詞本身進行了新的排列組合,出現新的未被識別的單詞,隨後這些新的單詞鑲嵌入正常的語言密碼中,從而產生更複雜多樣的基因。」

另外,科研人員驚奇地發現,APP基因重組過程需要逆轉錄酶。該過程需包括APP基因的轉錄,斷裂重組,逆轉錄成cDNA,最終重新插入原來的基因組中,形成新的突變體。

逆轉錄酶是一種易出錯的酶,在逆轉錄過程中容易發生拷貝不準確,這在一定程度上進一步增加了APP基因重組突變的多樣性。

APP基因重組中逆轉錄酶的工作原理[1]

重磅發現為我們帶來了哪些驚喜?

解釋為什麼過去10年中400多個AD的臨床試驗均以失敗告終

AD中APP基因的變異鋼彈數千種,這些基因隨之生成更多的毒性Aβ。而臨床中400多種臨床試驗只針對單一形式的Aβ或相關酶,遺漏了由APP基因重組生成的大量未被識別的毒性Aβ。

這揭示了過去AD相關臨床試驗屢屢失敗的根本原因。新發現鞏固了Aβ假說的重要性,並提示我們要重新評估APP基因和Aβ的多樣性,重新調整治療策略。

為阿爾茨海默病提供了新的治療思路

逆轉錄酶因在愛滋病感染中的作用而被人們熟知,而AD患者中也存在相似但不盡相同的逆轉錄酶。

基於愛滋病與阿爾茨海默病的逆轉錄酶有相同的酶活性,科學家們提出新的阿爾茨海默病治療方案:抗逆轉錄酶療法,即使用藥物抑製逆轉錄酶活性,進而抑製APP基因的重組過程,抑製Aβ形成。

現有的抗逆轉錄病毒療法主要應用於HIV治療,因此,Jerold Chun等表示,FDA批準的抗逆轉錄病毒療法也可能阻止APP重組的過程。且現有的HIV抗逆轉錄病毒藥物已通過廣泛的安全性檢測,本研究可以立即使用,避免了藥物前期開發的緩慢進程。

這給飽受AD煎熬的病人帶來了極大的福音。另外,我們還需要更多的臨床試驗以評估抗逆轉錄病毒藥物在AD治療中的最佳功效和安全劑量。Jerold Chun說:「我們的研究為AD的抗逆轉錄病毒療法提供了科學依據,這些研究對高危人群很有價值。」

APP基因重組的發現解釋了AD相關臨床試驗失敗的原因,並為抗逆轉錄酶療法在AD中的應用提供了堅實的理論基礎,期待更多相關臨床試驗得以陸續開展。

另外,退行性疾病或神經系統疾病如自閉症、帕金森病及精神分裂等也與基因突變或擴增有關,如今神經元基因重組的發現有望成為攻克相關疾病的突破口

END

參考資料

[1] Ming-Hsiang Lee et al., (2018), Somatic APP gene recombination in Alzheimer』s disease and normal neurons, Nature, from:https://doi.org/10.1038/s41586-018-0718-6

[2]Never-before-seen DNA recombination in the brain linked to Alzheimer"s disease, Retrieved November 22,2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-11/sbpm-ndr111918.php

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