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B肝新藥早期研發,猶如大海撈針,多方向探索是技術進步的表現_藥物

曾有科學家認為,如果要將B肝(HBV)和HIV誰先被治愈做個排序?那可能是HIV在前,HBV在後。HIV和HBV的病因不同,但它們目前都是科學界比較關注的科研大方向,也是尚未滿足的醫療需求領域。

B肝新藥早期研發,猶如大海撈針,多方向探索是技術進步的表現

一、新藥方向:近幾年主要進展是HCV、HDV

自美國科學家巴魯克布隆伯格發現B肝病毒以來,基於基礎研究的各種臨床研究不斷地積累了一些經驗,但距離真正治愈HBV,其實還有很長一段路要走。臨床前研究的化合物,連名字都還未公布,就遇到阻力。這種情況,其實在科研人員眼裡,是十分普遍的一種現象。

最近幾年,如果提及病毒性肝炎領域的新藥突破性進展,可能還是屬吉利德科學的C肝病毒泛基因藥物索林布韋/唯帕他韋,以及2020年歐洲上市的首款針對丁肝病毒感染有效藥物Myrcludex B。

B肝藥物研究是個大方向,早期新藥開發好比“大海撈針”,該領域其他新作用機制候選藥物更主要是圍繞著功能性治愈HBV,且目前也沒有觀察到哪一種分子具有單一療法可實現上述目標。2006年兩位科學家發明了RNA干擾技術,這項技術也就在最近幾年中,在各領域都有候選藥物啟動臨床試驗,從發現到投入臨床研究,過去了15年。

二、羅列6種新機制分子,多方向開發在研B肝新藥

科研亦是如此,比如,在研B肝新藥中的 siRNA分子,它的作用機理是干擾B肝病毒的mRNA,以阻止B肝病毒抗原合成的一種小干擾RNA。這一藥物靶點開發的候選藥物也不少,如JNJ-3989、VIR-2218、ARB-1467、DCR-HBVS、GalNAc-siRNA,這些多數都在1期和2期臨床試驗中。

隨著英國老牌藥企葛蘭素史克的候選B肝藥物GSK3228836,在我國獲得突破性資格認定,反義寡核苷酸也走進了人們眼中,這一藥物靶點還有幾款藥物也在研究中,如RO7062931和GSK3389404。

衣殼抑製劑,其作用機理是干擾B肝病毒核心蛋白形成。這個方向研發並已經進入臨床研究的候選分子最多,國內外藥企或科研院校,都在積極投入該藥物靶點研發。比如,ABI-H0731、JNJ56136379、GLS4、QL-007等等。它們多數已經處在2期臨床研究,少數在1期研究中,處在臨床前研究沒有命名的化合物就更多,目前,這類HBV衣殼抑製劑主要還是在聯合核苷(酸)類似物(NAs)。

HBsAg釋放抑製劑,即B肝表面抗原抑製劑,其作用機理是防止病毒的亞病毒顆粒組裝以及分泌。人們比較熟悉的是,REP 2139/REP 2165,以及該款藥物研發機構另有其余幾款候選藥物,主要圍繞表面抗原抑製劑來開發HBV新藥。它們有的已經啟動三聯療法,即B肝表面抗原抑製劑+核苷類似物+干擾素組合(2期)。

小番健康結語:有兩個新機制表現出潛力,比如,HBVcccDNA形成抑製劑ccc-R08,它最新進展是在動物實驗中,但已多時未公布進展;RNase H 靶向藥物,是為了防止B肝病毒前基因組RNA降解以及DNA合成方向,但是,基於這個方向的分子暫時還沒有觀察到突破性研究進展。

三、新技術尚需改良,HBV和HIV藥研並不相同

HIV是一種RNA病毒,HBV是一種DNA病毒,有的人問,在HIV藥研領域已有新機制開展臨床研究,距離攻克HBV難道還會遠嗎?請聽一聽我們行業內藥師長期直接從事全流程新藥研發人員一句,距離徹底治愈HBV其實還沒有時間表,當前全球已有在研B肝新藥都是將目標定為功能性治愈HBV,研究人員主要關注的是持續清除B肝表面抗原,但即便想要達到這種目標,目前也正在組合探索研究。

2006年諾貝爾醫學或生理學獎授予了RNAi,RNAi分子也就在近幾年,才有較多候選藥物進入各個領域臨床研究。

2020年諾貝爾化學獎授予了CRISPR/Cas9技術,因此,該技術雖然已有應用於HIV研究案例,並不表示很快也有相關慢性B肝新藥開展臨床研究,從一項基礎研究到後續廣泛的臨床研究,其實還有很漫長一段路要走。該技術距離人體臨床研究還會遠嗎?其實這多少是個短期內的偽命題!是沒有直接長期從事藥品研發的門外漢說的話而已,聽聽就好。進入臨床研究還有1期、2期、3期,每個階段都可能遇到問題,就別提還有申報評審過程中可能遇到的問題了。

還是那句話,平常心看待全球慢性B肝新藥研究進展,新藥研發路很長,成本很高,失敗率也很高,需要嚴謹、求真務實的科學態度。有人問,B肝藥品研發和10年前相比,有進步嗎?

有的,已經取得進步。因為過去全球獲批的只有核苷類似物和干擾素,現在已有更多新機理藥物正在積極開展臨床研究或臨床前發現階段,核苷類似物主要抑製的是HBV生命周期其中一個步驟,而這些新機制分子抑製的是其生命周期更多不同步驟,且在已有公布的研究進展中,可以看到部分研究藥物可實現大幅調降B肝表面抗原水準,這也是以往NA無法做到的。所以,雖然HBV藥物開發難於HCV或HIV,但最近十年,HBV藥物開發還是朝著積極方向發展的。

今天是中秋小長假第一天,祝朋友們中秋節快樂,人月兩團圓,身體康健,闔家幸福。返回搜狐,查看更多

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