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B肝干擾素研究領域,通過化學改性,延長其半衰期至40小時_細胞

多年以來,人們一直在努力尋找以更生理方式將HBV基因組傳遞到細胞的替代方法。例如,在昆蟲細胞中產生的重組HBV杆狀病毒系統的開發,使HBV基因組能夠進入肝癌細胞,從而產生HBV複製,形成感染性病毒,並建立可以檢測的細胞內cccDNA池。

B肝干擾素研究領域,通過化學改性,延長其半衰期至40小時

經過多年的科學實踐,全球前沿科學認為HBV進入細胞的機制是一個值得探索的HBV生命周期其一關鍵步驟。開發出HBV基因組的傳遞載體系統,全球已經用於多種體外研究,比如檢測新型抗HBV藥物的有效性和耐藥性研究。另外一個潛在的HBV基因組傳遞系統是腺病毒載體。攜帶HBV基因組的腺病毒載體(Ad-HBV)已經被證明,可以感染廣泛的肝細胞,而不受到物種屏障影響,可導致強大的HBV複製。

雖然,這種HBV基因組傳遞系統已經用於慢病毒載體的體外試驗,儘管和傳遞的HepG2.2.15細胞系及其衍生物相比,它具有一定的優勢,但是,這些傳遞載體系統依然存在明顯的局限性。局限性主要表現在,通過病毒載體傳遞HBV基因組完全繞過了HBV的自然進入階段,從而避開了關於HBV生命周期中的這一步驟的研究。另外,部分宿主對HBV感染的應答,可能很大長度上被用於HBV載體的非特異性應答所掩蓋;

比如,目前還很難解釋清楚對HBV感染的先天免疫應答的數據。而安全性問題,尤其是B肝病毒攜帶慢病病毒載體的工作,是全球科研人員關注的領域,所以上述這些,都是廣泛應用這種HBV基因組傳遞載體系統的阻力面。近期,小番健康介紹了B肝病毒生命周期及其關鍵步驟,這是藥物開發者關注的靶點研究方向,接下來,我們談談已經上市的抗HBV藥物,它們的機制和開發初衷。

例如,免疫調節藥物,這個方向研發出來的藥物已經廣泛地被使用在嚴重肺炎、免疫缺陷病和慢性B肝領域。主要是基於許多B肝病毒攜帶者,目前尚沒有臨床肝炎表現,但後來可能會出現肝損傷。因此,免疫調節藥物的開發,主要是提高患者的免疫應答,尤其是針對HBV的特異性免疫。免疫調節因子,可以幫助免疫細胞識別和破壞HBV感染細胞,從而清除這些被破壞細胞中的HBV。

干擾素(IFN),它屬於一種分泌性糖蛋白,具有抗病毒、抗增殖和免疫調節細胞因子功能作用。如果宿主細胞對各自刺激做出反應時,就會觸發IFN的產生。IFN根據產生細胞分為α-(白細胞),β-(成纖維細胞)和γ-(淋巴細胞)。目前,被用於治療慢性HBV感染的IFN主要類型與細胞表面的特定受體結合,觸發一系列信號轉導事件,從而產生抗病毒蛋白(抗病毒蛋白AVP),進而降解病毒的mRNA,抑製HBV複製。

此外,增強自然殺傷細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞的活性,表明IFN除了直接抗病毒作用外,它還兼具有調節免疫應答作用。全球研究人員通過化學改性(chemical modification,通過化學反應改變聚合物的物理、化學性質的方法),可以延長IFN的半衰期。目前,使用較為廣泛的該方向藥物是聚乙二醇(PEG),它可以形成IFN分子的多副本,注射後,IFN分子降解較慢。

pegIFN具有較長的半衰期,可達40個小時,並能夠有效抑製HBV複製168小時(相關科研文獻可查詢到)。所以,pegIFN只需要每周注射1次,對於患者而言使用更方便、更容易的遵從肝病臨床醫生的治療方案,提高藥物依從性。當然,在對pegIFN藥物開發過程中,藥物開發者也發現其缺陷,例如干擾素治療昂貴,並且短期和長期干擾素的副作用都較為嚴重,主要包括發燒、脫發和白細胞減少。在一些有文獻記錄中,pegIFN對丙氨酸轉氨酶(ALT)正常或輕度升高的患者,抗病毒效果較差等。返回搜狐,查看更多

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