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普林斯頓大學科學家描述,少數小分子抑製劑,可減少B肝cccDNA_病毒

儘管B肝病毒(HBV)在50年多前被發現,但HBV生命周期的幾個基本方面仍未完全了解。缺乏這些知識阻礙了治愈慢性HBV感染的進展。儘管許多科研團隊不懈努力地研究HBV領域,這有助於更好地了解病毒複製模板cccDNA形成機制,並表明cccDNA是HBV建立持續感染的關鍵步驟!但該領域的藥物開發仍存在許多問題未得到解答。

普林斯頓大學科學家描述,少數小分子抑製劑,可減少B肝cccDNA

HBV生命周期和cccDNA生物發生:嗜肝HBV屬於嗜肝DNA病毒科,是一種血源性病原體。世界上超過三分之一的人口暴露於HBV,儘管可以使用預防性疫苗來預防感染,但目前抗病毒藥物很少能治愈慢性HBV感染,大多數HBV患者需要終身抗病毒治療。

HBV的宿主趨向性非常窄,只能自然而有效地感染人類和黑猩猩。然而,在其他生物體中發現了非人類HBV病毒,包括哺乳動物(正肝炎病毒)、鳥類(禽流感病毒)、爬行動物和魚類。對我們對HBV生命周期的理解影響最大的兩種非人類HBV病毒是HBV (DHBV) 和土撥鼠 HBV (WHBV) 。

HBV是一種小型、部分雙鏈DNA病毒,在其天然細胞環境:人類肝細胞中經歷複雜的複製循環。HBV生命周期中的一個關鍵步驟是,將松弛環狀DNA(rcDNA)轉化為共價閉合環狀DNA(cccDNA),cccDNA也是HBV基因轉錄主要模板!

對於這種轉化,HBV更依賴於多種宿主因素,因為病毒基因組中沒有編碼能夠催化相關反應的酶。美國普林斯頓大學分子生物學系科學家在科學雜誌Viruses,描述了遺傳和生化方法的結合產生了一些發現,可以更全面地了解cccDNA形成的複雜機制!普林斯頓大學科學家介紹,已有研究表明,少數針對各種修複因子的小分子抑製劑可以減少cccDNA。

靶向DNA修複潛在方法:這些包括:aphidicolin,抑製B家族DNA聚合酶;一種源自細胞周期蛋白依賴性激酶抑製劑p21的肽,可破壞PCNA和POLδ的相互作用;FEN-1核酸內切酶抑製劑PTPD;拓撲異構酶抑製劑;DNA連接酶抑製劑;和針對DNA檢查點激酶ATR和CHK1的抑製劑。

由於其中許多因素對增殖細胞至關重要,因此靶向宿主DNA修複途徑具有挑戰性。然而,由於人類肝細胞大多是靜止細胞,抑製肝細胞中某些DNA修複因子可能具有最小的細胞毒性作用。已經提出了幾種方法來靶向肝細胞,並最大限度地減少副作用。這些方法包括肝細胞靶向遞送和通過肝髒駐留酶激活前藥。這些方法的組合,很可能會產生有效治療方法,通過靶向宿主修複因子和DDR途徑,來抑製cccDNA水準!

小番健康結語:以上關於B肝病毒cccDNA形成機制,已於2021年7月27日由美國普林斯頓大學分子生物學系發表在Viruses。科學家旨在說明,抑製cccDNA形成和根除cccDNA庫,對於治愈HBV感染至關重要!了解cccDNA形成所涉及的因素和機制,可以揭示抑製cccDNA生物發生的新靶點。返回搜狐,查看更多

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