心律失常藥物那麼多，怎麼選？

藥物仍然是各種心律失常的一線治療，但在CAST試驗之後，III類藥物的地位升高，新的III類藥物雖然副作用少，但Tdp發生率並不低於胺碘酮。因此，了解藥物進入人體後藥物分布的不同類型對藥物應用有重要意義。那麼，針對不同的心率失常病人該如何選擇相應抗心律失常藥物？不同的心律失常藥物又會有怎樣的不良反應？

病例

患者，男，72歲，因「心悸一月」就診。患者近一月出現心悸，活動後加重，休息後半小時逐漸緩解，伴輕度胸悶，無胸痛氣喘，無夜間陣發性呼吸困難。既往有高血壓病史20年，平時血壓控制良好。否認糖尿病，高脂血症，吸煙史。查體: BP 140/70mmhg,心率76次/分，可及早搏6次/分，未及雜音。余無特殊陽性體征。

心電圖提示，在V4到V6導連，有T波的低頻和倒置。24小時動態心電圖顯示，室性早搏4356次/24h，可見二聯律，室早成對，未見室速。初步診斷為頻發室性早搏，高血壓病3級。

對於該病例，心超顯示LAD45mm,余房室內徑正常，室間隔運動減弱，EF57%，左室鬆弛型異常。 CAG顯示LAD近端90%狹窄，LCX，RCA正常。給予患者PCI，處理LAD病變。抗心律失常藥物使用倍他樂克緩釋片47.5mgqd。一月後複查動態心電圖:平均心率58次/分，室早68次/24h，均為單個室早，未見室速。

心律失常藥物治療歷史

1918年奎尼丁用於治療心律失常，50年代普魯卡因醯胺，60年代利多卡因、β受體阻滯劑、維拉帕米70年代胺碘酮。80年代普羅帕酮、英卡胺、氟卡尼等藥物的廣泛應用，I 類藥物發展達到了頂峰。90年代初CAST試驗，對於心梗後室性心律失常，I 類藥物減少早搏，但總死亡率上升。III類抗心律失常葯的發展。

抗心律失常藥物分類

抗心律失常藥物臨床上分為I類藥物，II類藥物，III類藥物和IV類藥物。

Ⅰ類藥物：鈉通道阻滯葯

I類藥物通過阻滯快鈉通道減慢心肌傳導，降低傳導組織的自律性，有效地中正鈉通道依賴的折返，頻率依賴性。對病態心肌，重症心功能障礙和缺血心肌特別敏感，應用要慎重。根據藥物作用通道動力學和阻滯強度的不同又可分為Ia (奎尼丁)、Ib (利多卡因、美西律)和Ic(普羅帕酮、莫雷西嗪)類，阻滯強度Ic> Ia>Ib; 心肌復極後和鈉通道解離速率來看，Ib類最快，Ia類居中，Ic類最慢

Ⅱ類藥物：β腎上腺素受體阻斷葯

II類藥物通過阻滯β一腎上腺素能受體，降低交感神經效應，減輕由β受體介導的心律失常。降低細胞內cAMP濃度使鈣激活性鉀電流減少，復極減慢，APD延長能降低缺血心肌的復極離散度，並能提高致顫閾值。唯一降低器質性心臟病心律失常患者病死率的藥物。阻滯β 1受體(阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾、艾司洛爾)；阻滯β1、β2受體(普蔡洛爾、索他洛爾)。

Ⅲ類藥物：鉀通道阻滯葯

III類藥物通過鉀通道阻滯劑，以特異性阻滯Ik為主，延長心肌細胞動作電位時程(APD) ，延長復極時間，延長有效不應期(ERP) ，基本不影響傳導。選擇性I阻滯劑，即純III類藥物，表現為逆使用依賴，易誘發Tdp，藥物:d- Sotalol、多非利特(dofetilide)。混合性或非選擇性IK阻滯劑，表現使用依賴，誘發Tdp的機率極小，藥物包括胺碘酮、Azimilide, Dronedarone。

IV類藥物：鈣通道阻滯葯

IV類藥物是通過鈣通道阻滯劑，主要阻滯心肌細胞ICa-L。主要用於抑製竇房結和房室結而減慢心率或抑製房室傳導，終止房室結折返性心動過速，減慢房顫的心室率，也能終止維拉帕米敏感的室速。負性肌力作用較強，心功能不全時不宜選用。常用抗心律失常鈣通道阻滯劑有苯烷胺類(維拉帕米)、硫氮卓類(地爾硫卓)。

心律失常的治療

在處理心律失常不能隻著眼於心律失常本身，主要目的是基礎疾病治療，調整神經體液活性，消除誘因；終止心律失常或控制室率改善血流動力學狀態；消除由心律失常引起的癥狀。另外，需要要考慮以下幾個問題：1）是哪一種心律失常？2）是否伴有器質性心臟病？3）是否存在誘發因素？4）是否存在心肌缺血或心功能不全?

I類抗心律失常藥物

Ia類奎尼丁主要用於房撲、房顫轉律和復律後竇律的維持。由於其不良反應，近年已少用。Ia類普魯卡因胺用於室上性和室性心律失常的治療，也用於預激綜合征房顫合併快速心率，或鑒別不清的寬QRS心動過速。Ib類利多卡因、美西律用於控制室性心律失常。另外，CAST試驗後Ic類藥物應用受限。Ic類氟卡尼及普羅帕酮口服或靜脈均可能轉復陣發性房顫。Ic類葯常用者為普羅帕酮、莫雷西嗪。用於房性、室性心律失常。由於明顯的負性肌力作用，負性傳導作用，促心律失常作用，在心肌缺血和心功能不全時耐受性下降，在伴有器質性心臟病的室性心律失常的治療中應謹慎。

然而，Ib類利多卡因抗心律失常藥物，多項指南不推薦利多卡因，可能理由是1）主要不是它的促心律失常作用，促心律失常作用小；2）主要不是它的負性肌力作用(血液動力學影響小)；3）主要是中止VT/VF的有效率不及胺碘酮、普醯胺；4）AMI中應用，死亡率升高。

2005年 ESC-CHF治療指南提示，合併室律失常不主張應用I類藥物，因能誘發致死性室律失常、增加HF死亡率。另外，2005年ACC/AHA-CHF治療指南指出，關於HF合併室性心律失常猝死預防上不主張應用除了胺碘酮以外的其他抗心律失常藥物。

此外，一項多中心隨機試驗利多卡因在急性心肌梗塞的應用評價，將癥狀出現<6小時的急性心梗隨機分為利多卡因組及非利多卡因組，同時接受鏈激酶及/或肝素治療。利多卡因衝擊量50mg/次，每2分鐘一次，共4次。繼之靜脈維持3mg/分維持12小時，2mg/分維持36小時。比較院內死亡率及室性心律失常發生率。利多卡因組VF發生率低(2.0%: 5. 7%)，但有增加死亡率的趨勢。此外， Meta分析應用利多卡因沒有降低VF的趨勢，且有增加死亡率的作用。

利多卡因在室顫或無脈搏室速中的應用，首先進行1次除顫( I類）。不能轉復或無法維持穩定灌注節律者可加用應按治療程式進行治療(包括腎上腺素、氣管插管等)。抗心律失常葯首選胺碘酮(IIb)。利多卡因和鎂劑也可使用( 未確定類)。

II類抗心律失常藥物

β受體阻滯劑已成為多種心血管疾病的一線用藥和基礎用藥，尤其是靜脈製劑在心律失常治療中的應用與研究相對滯後。β受體阻滯劑競爭性與受體結合後，能夠逆轉交感神經的激活或過度興奮。上述三種離子通道的不利作用同時也被逆轉。減少Ca2+、Na+的內流，減少K+的外流。對離子通道的廣泛作用，使其兼有另外三種抗心律失常藥物的作用。另外，親脂性β受體阻滯劑能夠有效地通過血腦屏障，進入中樞，並能抑製交感中樞。

β受體阻滯劑是被證實的可降低猝死的藥物。β受體阻滯劑具有抗室顫、降低猝死的作用。室顫閾值升高60%~80%，降低心率，穩定心電活動，同時，阻斷交感神經，使迷走神經作用增強。

β受體阻滯劑對不同心肌組織的電生理作用強弱受到心臟不同部位腎上素能受體分布多少的影響，對竇房結、房室結作用明顯，對心房肌、心室肌影響小。對竇房結降低自律性，減慢心率。對房室結延長不應期、減慢傳導。不影響旁路前向和逆向傳導的不應期和傳導時間。

β受體阻滯劑在心律失常治療中，靜脈受體阻滯劑具有起效快，療效明確，半衰期短，獲得較完全的受體阻滯作用。國內應用的靜脈β受體阻滯劑，超短效的有艾司洛爾，中長效有美托洛爾(起效2min、達峰15min、持時4~ 6h )。在室性心律失常治療中，則有效控制包括應激或與交感神經興奮相關的室性心律失常，包括AMI，圍手術期，惡性心律失常電轉復後反覆發作，伴有心力衰竭等的室性心律失常。

此外，β受體阻滯劑在其它心律失常治療，圍手術期心律失常常見、多變、一般藥物效果不佳。長QT綜合征，其他伴有交感增高疾病的心律失常(嗜鉻細胞瘤、主動脈夾層、肥厚性心肌病等)。具有廣譜作用，而促進心律失常副作用極小的β受體阻滯劑已逐漸成為理想的一線抗心律失常藥物。

III類抗心律失常藥物

目前已批準用於臨床的III類葯有:胺碘酮，溴苄胺，伊布利特，索他洛爾，多非利特。正在開發中的有混合性鉀通道阻滯劑（Azimilide， Dronedarone替他沙米）和選擇性Ikr阻滯劑（司美利特( sematilide ）阿莫蘭特( almokalant)）。

多非利特是具有高度選擇性Ikr阻滯劑，延長動作電位時程和有效不應期，對心房有效不應期延長作用大於心室。延長QT。具有逆頻率使用依賴。不影響傳導，對QRS、PR間期無影響。對血流動力學無不利影響，心功能不全者可以應用。口服生物利用度高，經腎臟排泄。1999年FDA批準用於房撲、房顫治療。

在安全性方面，多非利特對心梗後及心功能不全病死率無影響。但是0.9% TdP的發生與血漿濃度有關，多發生在用藥前3天，未按照肌酐清除率調整劑量時發生率較高。對心功能不全者可以應用。

胺碘酮室性心律失常應用地位

胺碘酮具有極高的脂溶性，分布容積大(60L/kg)，易在肺、肝、腎、心、脂肪等組織沉積。脂肪含量10倍於血漿量。口服生物利用度30%~ 50%，口服達峰時間2.5~5小時。靜注達峰時間5~ 30分鐘。血葯濃度和劑量呈線性相關，需要數月達到血漿穩態，然而，血葯濃度與療效及毒性作用相關性不好。清除半衰期變異性大，口服35天~110天。胺碘酮代謝產物去乙基胺碘酮亦具有藥理活性，清除半衰期比胺碘酮更長。

此外，靜脈製劑與口服製劑作用不完全相同。靜脈應用早期主要表現為I，II, IV類抗心律失常藥物的作用，III類藥物的作用出現較晚。較長時間靜脈用藥會出現口服藥的藥理作用。

急性作用與慢性作用不同。急性作用中，藥物直接對通道的阻滯，降低Vmax、減慢傳導、復極影響不大。慢性作用是藥物對多種通道基因表達的干擾，藥理作用和生物學效應綜合的結果，活性代謝產物的蓄積延長APD和ERP影響復極為主。

胺碘酮室性心律失常應用一級預防

1995年FDA批準胺碘酮用於對常規抗心律失常葯無效的血流動力學不穩定的VT和VF的治療。心梗後(BASIS、 CAMIT、EMIAT)及心衰患者(GESICA、CHF-STAT)一級預防可降低心律失常事件發生率，但對總死亡率影響結論不一致。ATMA薈萃分析對新近有心梗或心衰的患者預防性應用胺碘酮減少心律失常、猝死29%，並最終減少13%總死亡率。

此外，在SCD-HeFT研究中，研究結果顯示，胺碘酮對輕，中度心衰患者不能提高生存率不能預防CHF心源性猝死的發生，不增加死亡率ICD降低缺血及非缺血性心衰患者總死亡率。胺碘酮有效控制室性心律失常，療效優於其它抗心律失常藥物。AVID, MAIDT, CIDS, CASH證實二級預防胺碘酮優於其他藥物，但有效率不及ICD。

胺碘酮在快速室性心律失常急性期的應用

靜脈胺碘酮的劑量根據心律失常的發作情況和患者的其他情況進行調節。胺碘酮靜脈使用盡量不超過3~4天，靜脈負荷; 150mg, 用5%葡萄糖稀釋，10min注入。10-15分鐘後可重複150mg。靜脈維持lmg/min, 維持6小時;隨後以0.5mg/min維持18小時。第一個24小時可1200mg,最高不超過2000mg。

口服胺碘酮的安全性

關於甲狀腺功能的改變。胺碘酮阻礙由T4向T3的轉化，產生rT3。甲狀腺功能檢測中可見T4, rT3輕度增高。並非副作用，可以繼續用藥。慢性長期口服者應定期檢查甲功。出現TSH等化驗改變，無癥狀可繼續用藥，加強監測。甲低較甲亢多見。有癥狀應停葯。若無法停葯，可在治療甲狀腺疾病的同時繼續用藥。

關於肝臟副作用。胺碘酮為脂溶性，需要溶酶增加其融解，可致命，需要立即停葯，給予保肝作用。慢性口服者肝臟損害少見，應定期複查肝功。

關於用藥後QT間期的改變。口服用藥後心電圖會出現QT延長，T波切跡，u波明顯，T波振幅下降以至ST改變等現象，這是藥物效應的表現。雖然胺碘酮延長QT,但是使心肌復極趨於一致。不宜以QT間期的值來決定是否減量或停葯。只有在發生低血鉀，或與其他延長QT的藥物協同時，才有產生扭轉性室速的可能。

關於心動過緩。口服胺碘酮後均會出現一定程度的心動過緩，合用β-阻滯劑後更加明顯。一定程度的竇性心動過緩，不合併癥狀， 可以觀察，不要隨意調整藥物劑量。注意除外其它心動過緩的因素，如房室阻滯。

IV類抗心律失常藥物

Ⅳ類主要是鈣拮抗藥，它們阻滯鈣通道而抑製Ca2+內流，代表性葯有維拉帕米和地爾硫卓。維拉帕米( Verapamil)用於控制房顫和房撲的心室率，減慢竇速。靜注用於終止陣發性室上速和某些特殊類型的室速，心功能不全慎用。地爾硫卓( Diltiazem )用於控制房顫和房撲的心室率，減慢竇速，靜注用於終止陣發性室上速，心功能不全時應慎用(IIb類)。

對於抗心律失常聯合用藥，基礎疾病和誘發因素的治療十分重要。在電轉復之前一般隻用一種抗心律失常葯，不主張序慣用藥，不主張聯合抗心律失常葯，避免不良的藥物相互作用和促心律失常作用。在一種抗心律失常葯無效後，下一項考慮一般是電轉復。只有頑固的反覆發生的惡性心律失常才考慮聯合用藥。