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B肝藥物發現新見解,細胞剪接機制,一些新靶點正在路上_病毒

近期,在Cells雜誌上,研究人員介紹了一些讓人們感興趣的藥物發現靶點見解。研究人員介紹,全球癌症發病率和死亡率都在上升,雖然癌症從根本上說是一種非傳染性疾病,但已知大量癌症的病因是病毒。

B肝藥物發現新見解,細胞剪接機制,一些新靶點正在路上

在某些撒哈拉以南的非洲國家,傳染性病原體(HIV、HPV、HBV)的高負擔推動了某些癌症的發病率。在非洲約有三分之一的癌症是由感染引起的。7種病毒已被確定具有致癌特性,即HPV、HBV、HCV、EBV、人T細胞白血病病毒1 (HTLV-1)、卡波西肉瘤皰疹病毒(KSHV)和HIV-1。研究人員觀察發現,細胞剪接機制在感染時受到損害,病毒產生剪接變異,促進細胞增殖,抑製信號通路,抑製腫瘤抑製子,通過表觀遺傳修飾改變基因表達,逃避免疫反應,進而促進癌變。

這些剪接變異中,有許多是特定於病毒誘發癌症的。因此,本研究人員認為,闡明病毒是如何利用這些剪接變體來維持其潛伏和溶解期機制,將為藥物發現的新靶點提供見解。其中,對HBV感染與剪接事件的失調,本研究人員是這樣描述的。超過50%的肝細胞癌是以HBV為病因,其中15%-25%的病例發展為肝硬化或肝損傷。

HBV通過整合病毒DNA到宿主基因組直接誘導致癌,引起突變,最終導致染色體不穩定。和許多病毒一樣,當HBV劫持剪接機制時,病毒RNA的剪接被啟動。這些交替剪接的變異體編碼,在HBV陽性肝組織中維持HBV活性的核心蛋白。比如,聚合酶-表面融合糖蛋白(P-S FP)在病毒進入、轉錄、DNA複製和成熟過程中發揮作用。HBV選擇性剪接受到環境因素和肝損傷的影響。

在慢性HBV感染患者中,SP1變異和HBV剪接生成蛋白(HBSP)水準升高。在慢性感染中,HBV的選擇性剪接是通過增加編碼HBSP的SP1 pgRNA轉錄物的水準來調控的。HBSP已顯示出致癌特性,如持續增殖、細胞轉化、細胞遷移和劫持TNF-α信號通路,這對凋亡和誘導免疫應答至關重要。HBV優先維持SP1變異的合成,以增加HSBP的持續表達,繼續阻斷TNF-α信號通路,以降低炎症反應,規避適應性免疫反應。

此外,HBx在HBVDNA整合到宿主染色體時表達。HBx與多種宿主蛋白相互作用,調節生物反應。例如,HBx與DDB1蛋白相互作用,啟動幾種細胞蛋白的降解,並調節DNA損傷反應,導致染色體畸變、有害突變和基因組不穩定,導致惡變。本研究人員的一項利用全基因組篩選的新發現,參與了HBV和HCV誘導肝癌免疫系統通路和干擾素信號轉導的基因可變剪接事件。

這項研究提供了與HBV和HCV肝癌相關的人白細胞抗原(HLA)-A、HLA- c和肌醇六肽激酶2 (IP6K2)差異選擇性剪接的證據。這些蛋白在免疫系統調節、惡性轉化、癌細胞遷移、侵襲和轉移等方面發揮著重要作用。這些結果強調了HBV促進癌變的潛在分子機制。總體來看,2021年1月26日發表於Cells雜誌上的這項研究指出,基因改變如異常選擇性剪接和表觀遺傳修飾,有助於一系列具有致癌潛力的病毒感染的致癌發展。

對病毒誘導癌症的廣泛研究已經闡明,剪接和表觀遺傳改變,這些都是癌症特有的,在病毒誘導腫瘤中升高。因此,這些新發現將使它們成為新治療策略的主要靶點。此外,病毒能夠劫持宿主剪接和表觀遺傳機制,以調節有利於生存、持續感染和細胞轉化的蛋白表達。這通過是通過病毒和宿主mRNA的優先剪接來實現的,通過DNA甲基化和組蛋白修飾,進而調控基因表達。

研究人員Flavia Zita Francies and Zodwa Dlamini,以病毒腫瘤基因組學中的異常剪接事件和表觀遺傳學:當前的治療策略為題,發表在2021年1月26日Cells (《細胞病理學》專題論文集)中。上述內容主要選自本研究人員關於B肝病毒感染與剪接事件失調方面的研究介紹。返回搜狐,查看更多

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