B肝病毒（HBV）也是一種比較古老的病毒，自1960年才被科學家真正發現。慢性HBV（CHB）感染已經成為全球主要健康負擔。自上世紀80年代和90年代隨著大規律普及B肝疫苗接種後，尤其是我國，在控制HBV感染方向已經取得了顯著進步。
B肝1960年被發現，科學界關注兩個方向，cccDNA持續及RT抗性突變
當前，控制B肝病毒感染仍然面臨著許多挑戰，主要包括流動人口患病率較高、抗病毒藥物使用依從性差、經濟負擔高和用藥不規範等。深入研究B肝病毒複製模板cccDNA也是科學界關注的焦點。作為HBV慢性感染期間持續產生的HBV來源，cccDNA是B肝藥物開發和調節治療的關鍵目標之一。
科學界認為當前可能達到的目標是功能性治愈，即試圖在大多數成年後感染但隨後解決活動性感染人群中重現HBV命運，簡單來講，誘導功能性治愈後cccDNA可能仍然會在肝髒中持續存在，但cccDNA會被沉默，並且血清B肝病毒載量（HBVDNA）和B肝表面抗原（HBsAg）出現血清清除。
因為現在已經研發問世藥物很少能夠影響cccDNA，所以，實現功能性治愈目標可能還需要單獨或與當前抗病毒藥物聯合使用的新的免疫調節方法。科學界對HBV是如何在受到感染的肝細胞內持續存在的，有2個探索方向，一是誘導抗病毒反應，但隨後被抑製；二是HBV是一種隱形病毒，它不會誘導干擾素（IFN）反應。病毒感染通常是由病原體識別受體（PRR）感知的，隨後誘導免疫激活。
目前為止，全球已經鑒定出了10種B肝病毒基因組（A至J），這些基因型都有不同的地理分布。比如，B肝病毒基因型在我國主要是B型和C型，分布主要是在華南與華北。為了強效抑製B肝病毒複製和防止這種疾病繼續進展，我國已經有了多種核苷（酸）類似物（NAs），包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）和富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）。
因為B肝病毒基因組以穩定的共價閉合環狀DNA（cccDNA）形式長期存在於細胞中，因此這些已有抗病毒藥物在不消除B肝病毒的情況下，強效抑製B肝病毒複製。所以，這些NAs需要長期且通常是終身治療來控制B肝病毒複製，並降低晚期肝病（如HCC）發生風險。最早進入我國的是LAM，隨後是替比夫定（LDT），科學界在隨後回顧研究中發現，LAM和LDT在HBV逆轉錄酶（RT）區域內開發抗性突變體的遺傳屏障較低。
小番健康結語：簡單來講，這些早期被科學界開發的NAs出現病毒抗性突變體的可能性較高。對NA的RT抗性突變通常分為4類，包含42個潛在的NA抗性突變位點。第一類負責降低對抗病毒藥物的敏感性。第二類可以恢復由原發性耐藥引起的HBV RT活性的功能缺陷。這兩類也被稱為經典突變。
第三類被定義為推定抗病毒耐藥突變可能與長期NA使用或複製補償有關。第四類可以在NA使用之前找到。後面這兩類被稱為非經典突變，而第三類和第四類突變大多缺乏表型耐藥數據。返回搜狐，查看更多
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