文章來源：中華內分泌代謝雜誌, 2019,35(2) : 93-98
作者：劉偉 李聖賢
摘要
隨著人均壽命的延長和人們對生活質量要求的提高，睾酮作為蛋白同化激素，不但能夠改善肌肉和骨骼健康，還能提高精力和性能力，在國外的中老年人群，尤其在遲髮型性腺功能減退(LOH)的患者中曾被廣泛使用。但隨著多個臨床研究發現睾酮補充治療增加心血管疾病等的風險，睾酮的使用直線下降，導致部分需要睾酮治療的患者得不到及時的治療。本文綜合目前的臨床研究結果，就睾酮補充治療的利弊及所處的困境作一簡介。
隨著醫藥、營養和公共衛生等健康領域的高速發展，人均壽命的延長，當代社會的很多老年人對生活質量的要求也越來越高。他們希望擁有和年輕人一樣的體型、精神面貌，甚至性能力[1]。雖然減重、戒煙、均衡飲食、健身等簡單、安全的方法均有助於延緩衰老，但也有很多中老年男性選擇補充雄激素這一捷徑來實現"年輕化"。西方社會曾經一度認為睾酮可以使人精力旺盛，更具男性魅力；在競爭激烈的職場，具備更強的適應能力和競爭力。因此，睾酮被認為是保持年輕的"源泉"，是一種"社交激素"。在補充睾酮的安全性還未完全明確的情況下，睾酮類藥物的生產和銷售廠商通過商業期刊、報紙、電子媒體等，以發表科普文章、進行患者教育、召開學術會議、資助制定出版"專家共識"等手段大力宣傳，在市場上取得了巨大的成功。美國藥房的睾酮銷售額從2002年的3.24億美元猛增至2012年的20億美元[2]；在其他很多國家，睾酮銷售還在持續增長中。據預測，到2020年，全球睾酮類藥物的銷售額將達到驚人的65億美元[3]。美國食品藥品監督管理局(FDA)調查發現，在接受睾酮治療前，有28%的患者未查睾酮水準[4]，95%的患者未按照指南的推薦補充了睾酮[5,6]。濫用睾酮不但增加了患者的負擔和風險，也掩蓋了其他病情。鑒於此，2015年3月FDA頒布了使用睾酮需要警惕心血管卒中風險的警告[7]。國際上多個專家團體(表1)也制定了指南或共識，規範男性性腺功能減退症(hypogonadism)/睾酮缺乏(testosterone deficiency, TD)患者睾酮的補充治療(testosterone supplementation therapy，TST)[8,9]。
男性性腺功能減退症分原發性和繼發性。前者由於睾丸病變導致睾酮分泌不足，伴血促性腺激素的升高；後者由於下丘腦或垂體病變，促性腺激素分泌不足，導致睾酮水準下降。大多數男性性功能低下的睾酮替代治療的指征和利弊相對明確，爭議較少。而對於遲髮型性腺功能減退(late-onset hypogonadism, LOH)，尤其是年齡相關的性腺功能減退(age-related hypogonadism，ARH)患者的TST，一直存在廣泛爭議。2010年Wu等[10]對LOH的定義：出現3個性功能方面的變化(如晨勃頻率減少、性幻想次數減少和勃起功能障礙)，伴有血總睾酮(total testosterone, TT)<11 nmol/L(320 ng/dl)和遊離睾酮(free testosterone, FT)<220 pmol/L(64 pg/ml)。ARH指血清睾酮水準低於正常年輕男性的水準，並有年輕男性TD患者類似的臨床表現，如性功能障礙、肌肉無力和萎縮、肥胖、骨質疏鬆、失眠、易疲勞、注意力不集中和情緒低落等。這類人群普遍年齡較大，存在TD的同時，還往往合併有良性攝護腺增生(BPH)、肥胖、糖尿病、高血壓、心腦血管病變等。由於睾酮是重要的同化激素，它對維持男性性徵、第二性徵的發育、肌肉總量和力量、骨密度、紅細胞生成、性慾等有重要作用。但另一方面，TST可能會增加心腦血管卒中的風險，以及增加攝護腺癌的發病風險，加重BPH和下尿道癥狀(lower urinary tract symptoms，LTUS)；此外，還可能引發痤瘡、男性乳腺發育、周圍性水腫和紅細胞增多等不良反應[1]。對TD患者，尤其是老年患者，是否進行TST一直是一個有爭議的熱點。近年有多項TST的臨床研究結果發表，多個國際組織關於TST的指南也作了更新，本文就這些結果作一簡述。
目前關於TD患者的TST，西方多個學會和專家團體制定了補充睾酮的切點(表1)。如國際協作組織指南指出TT大於350 ng/dl，TST不能獲益；而對於年輕有低雄激素癥狀的TD患者，TT小於230 ng/dl，TST可以獲益[11,12]。由於TT低於300 ng/dl時，大多數低雄激素的癥狀開始出現，因此大多數實驗室把300 ng/dl作為劃分TD的閾值。2006年美國內分泌學會也把300 ng/dl作為TD診斷和進行TST的切點[13]。同時這也是美國FDA在臨床試驗中定義性功能減退的參考值[14]。雖然血TT大於350 ng/dl的患者，接受TST並不能獲益，但由於部分患者雄激素受體存在基因多態性，導致對睾酮的敏感性下降，所以仍有專家主張有明確低雄激素表現的患者，不管睾酮水準是否下降，仍給予TST[13,15,16]。但對於TT位於230～350 ng/dl水準的患者，需要複測TT，同時加測性激素結合球蛋白(SHBG)和FT。
除了TST明確的禁忌證[13]，對於LOH，尤其是ARH，TD患者TST的利弊，仍有很大爭議。主要集中在腫瘤(如攝護腺腫瘤、男性乳腺癌)、LTUS和心血管風險等。
1 . 腫瘤的風險：
2010年美國內分泌學會的指南提出，有攝護腺癌風險的TD患者，如果接受TST，需要經泌尿外科醫生綜合評估後方可使用，並需密切隨訪。最近國際性學專家會議(ICSM)指南強調，局限性攝護腺癌經有效治療後，通過一段時間的隨訪，如果沒有證據表明有轉移或複發，仔細評估潛在的風險和足夠的安全證據後，才考慮TST[12] 。而McBride等[17] 認為沒有證據表明在睾酮水準正常的情況下，TST會增加攝護腺癌的風險；對於已患攝護腺癌，甚至有進展風險的患者，在密切隨訪的過程中，TST後也未見攝護腺癌有進一步進展和惡化的風險[17,18,19,20,21] 。但受限於這些研究的樣本量、隨訪時間和對照設置等問題，證據級別不高，臨床仍需慎重使用。因此，最新的指南不推薦有乳腺癌、攝護腺癌、可觸及的攝護腺結節、攝護腺特異性抗原(PSA)>4 ng/ml、PSA>3 ng/ml並伴有攝護腺癌高危因素的患者接受TST[22] 。
2 .LTUS的風險
對於BPH和LTUS，美國內分泌學會的指南推薦TST前需經泌尿外科評估[13] 。ICSM指南認為下尿道梗阻已經解除的LTUS患者，TST是相對安全的[12,17,21] 。在一些RCT研究中，TST並未增加LUTS，因此沒有確切的證據表明LUTS的患者不能接受TST[11,12] 。但對於存在嚴重LTUS的患者仍不推薦TST[22] 。
3 .心血管安全
TST是否增加心血管疾病的風險，一直是最有爭議的話題。2014年FDA根據3個研究的結果，警告TST會增加心血管風險[23]，直接導致TST應用陷入低谷，以至於大多數TD患者得不到及時的治療。2010年Basaria[24]等對209例老年TD患者(平均年齡74歲，睾酮水準100～350 ng/dl)的研究發現，TST顯著增加心血管風險。Vigen等[25]對8 709例接受冠脈造影檢查的退伍軍人的研究發現，對於睾酮水準低於300 ng/dl的患者，TST組全因死亡、心肌梗死、卒中風險顯著增加。但這個研究的不足在於：入組的患者都接受過冠脈造影，心血管風險高於一般人群；且TST組不能確定是否服用睾酮，以及實際服用量，僅憑一次處方就歸於TST組。但有趣的是，隨訪3年後，TST組發生心血管事件的患者比例為10.1%，而非TST組為21.2%，提示TST可能具有心血管保護作用。推測可能的機制為：TD與腹型肥胖、血脂紊亂、胰島素敏感性和血壓等相關，這些也是冠心病的危險因素，本身也增加心血管病風險[26,27,28]；而TST可以改善這些危險因素，進而減少心血管病風險[29]。一項大樣本回顧性研究分析了8 808例曾經接受過TST的患者(平均年齡58.4歲)和35 527例未接受過TST患者(平均年齡59.8歲)，2組平均隨訪4.2年，TST組心血管事件的發生率為1.4%，而非TST組的心血管事件發生率為2.0%，2組複合心血管終點事件的風險比(hazard ratio，HR)為0.67(95%CI 0.62～0.73)[30]。歐洲進行的一項前瞻性多中心研究，對999例入組患者隨訪2～3年，發現TST的心血管事件和對照組相比並未增加[31]。甚至5～10年後的隨訪發現，TST可以降低心血管事件和死亡率[32,33,34]。Sharma等[35]對71 407名患有TD的退伍軍人，按給予睾酮的劑量分為3組(足量組、劑量不足組和未治療組)，深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)在3組間未見差異。這些臨床研究表明TST對於心血管事件而言是相對安全的。
最近美國國立老齡研究所(National Institute on Aging，NIA)和國立衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)發起和資助的一項多中心睾酮補充治療的研究(Testosterone Trial)，在全美12個研究中心招募了790例老齡(大於65歲)，睾酮低於275 ng/dl，並伴有TD臨床表現的患者，給予補充睾酮(AndroGel 1%)治療。隨訪1年後結果顯示： TST顯著改善骨密度[36]；增加血紅蛋白，糾正貧血[37]；提高性慾，改善勃起功能[38]；對於情緒和抑鬱有輕度的改善，但未達統計學差異[38]；對於活動能力、記憶和認知功能，未見改善[38,39]；對於心血管風險，雖然主要心血管事件在2組間未見差異[38]，但TST組增加冠脈非鈣化斑塊的體積[40]，這又為TST蒙上了陰影。當然，這僅是隨訪1年的數據，期待更長時間的隨訪結果以更好地評估TST的遠期風險和獲益。根據現有的證據，2018年JCEM發表的內分泌學會臨床實踐指南指出，未控制的心衰患者，最近6個月內患有心肌梗死和卒中的患者，不建議TST。此外，紅細胞壓積升高、有血栓形成傾向、未經治療的阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征的患者，也不宜TST[22]。
造成TST心血管風險評估難以得出一致結論，從而出現這一困境的原因有很多，如TD診斷的難點——怎樣確定TD的癥狀和劃分睾酮的閾值缺少一個公認的標準[11,13,17,41]。這與TD癥狀、睾酮下降的原因、睾酮測定的方法等有關。
1．從癥狀上看，TD的臨床表現多變、隱匿、易和其他疾病混淆[12]。TD通常的臨床表現包括：青春期發育延遲、性慾降低、晨勃消失/減少、勃起功能障礙、男性乳腺發育、體毛/性毛脫落、睾丸萎縮、精子數量減少、骨密度降低、潮熱等。相關癥狀還有：精力下降、情緒低落、注意力不集中、貧血、體型變化(肌肉力量和體積的下降、體脂增加/肥胖)。但對於老年人，這些癥狀難以和衰老以及其他慢病引發的癥狀相鑒別。性功能減退癥狀的問卷雖然敏感性很高，但對於診斷TD缺乏特異性，所以不強烈推薦。即使對於普通人群TD的篩查，效果也不理想[11,13,41]。
2．從睾酮下降的原因看，男性30歲後，隨著年齡的增加，睾酮的水準每年平均下降約1%(0.4%～2.0%)。在健康的中年男性中，雄激素缺乏者約佔6%。在大於60歲併合並其他疾病的患者中比例更高。而在70歲以上的男性中，睾酮水準降至年輕男性的35%。除了衰老導致的睾酮"生理性"下降以外，常見的慢性疾病，如肥胖、糖尿病、高血壓、肝腎功能不全和慢性阻塞性肺病等，以及某些藥物如糖皮質激素、睾酮或睾酮類同化激素、GnRH類似物、阿片類止痛藥、血清素再攝取抑製劑paroxetine、他汀類調脂葯等，均可影響睾酮水準。鑒別病理性TD、衰老相關的"生理性" TD和慢病疾病和藥物等引起的繼發性TD，也是一個難點。
3．在睾酮的測定方面：循環中約30%的睾酮與SHBG結合，68%的睾酮與白蛋白結合，只有約2%的遊離睾酮發揮其生物學作用。血清SHBG和白蛋白水準的變化均會影響FT的水準，進而影響睾酮的作用。此外，睾酮的分泌存在晝夜節律的變化(GnRH的脈衝式釋放)，清晨最高，隨著年齡的增加，晝夜節律的變化逐漸變小。65～80歲的男性雖然清晨睾酮水準正常，但午後睾酮顯著下降[42,43]。此外，血糖、三醯甘油、季節變化、采血前的活動因素等均影響睾酮的測定[14,44]。據文獻報導，第一次檢查存在睾酮降低的，在複測時約30%的患者結果顯示正常[45]。所以，最新指南提出對於初診TD的患者的，需要2次空腹清晨測定TT以明確診斷[22]；此外分析睾酮濃度時還需要考慮SHBG和白蛋白的水準及其變化的原因。在檢測方法方面，目前睾酮測定的方法有放射免疫法(RIA)，免疫測定法(IAs)和液相色譜偶聯質譜法(LC-MS)等，雖然RIA和IAs有很高的特異性，但由於抗體的不同，實驗室之間的變異大[14]。LC-MS雖然更精確，但嚴格的實驗室質控和相對複雜的檢測技術限制了臨床推廣。Rosner等[46]用同一份標本在不同的實驗室用不同的方法測定睾酮濃度，發現結果波動範圍很大(45～365 ng/dl)。鑒於此，2010年美國CDC制定了關於睾酮測定的規範(CDC Hormone Standardization Program for Testosterone)。按此標準，19～39歲健康男性的睾酮正常值範圍，按97.5%可信區間分，為264～916 ng/dl(9.2～31.8 nmol/L)；按95%可信區間分，為303～852 ng/dl(10.5～29.5 nmol/L)[22]。但實際工作中，臨床醫師仍用各自實驗室的參考值來進行診斷和治療，這就造成了不同臨床研究中心結果之間的偏倚。關於FT，指南推薦用平衡透析法或根據SHBG和白蛋白水準，計算遊離睾酮指數(FAI)。不建議用免疫學方法直接測定FT；也不建議在服用對睾酮水準有影響的藥物或疾病初愈時測定睾酮[22]。
在防治方面，最新的指南不推薦在人群中普篩LOH[22]。對於存在TD的患者，首先鑒別原發的還是繼發的，並評估下丘腦和垂體功能[22]。TST的主要目的以緩解癥狀為主[22]。至於TST最佳的睾酮目標值現在仍不明確[11]。由於不同實驗室參考範圍的不同，以及個體對睾酮的敏感性不同等原因，很難界定一個確切的目標範圍。對於有癥狀的老年TD患者，建議補充至正常男性的中等水準[16,22]。TST後約3個月TD的癥狀大多會有改善，但改善的程度也存在很大的個體差異。精力和性慾的改善較早，而骨質疏鬆的改善約需1年。
在選擇藥物時，目前可選的睾酮劑型有注射、口服、貼劑、膠丸等，對於尚有生育要求的選擇促性腺激素治療[47]。不同的睾酮劑型葯代動力學和不良反應都存在差異。對於具體患者需選擇合適的劑型和給葯途徑，以減少不良反應和不適感。對於老年患者，在治療初期可能會因為不良反應而停止使用，所以在開始TST時選用短效劑型。目前常見的睾酮製劑有：(1)口服劑型：十一酸睾酮，有膠囊和片劑(40～80 mg)，口服後經淋巴系統吸收，減少了肝臟的"首過效應" 。但總體的吸收率和達到血葯濃度的穩態存在個體差異。國內臨床上常見的有安特爾(十一酸睾酮膠丸)和諾仕(十一酸睾酮膠囊)等。(2)口腔黏膜貼劑和舌下含片，因為其避免了肝臟的首過效應，具有良好的耐受性和安全性。如Striant(30 mg)，貼於齒齦或頰黏膜，早晚一次，可以快速經口腔黏膜吸收，30 min到達吸收峰值。不良反應如齒齦水腫、炎症、灼熱感等，總體發生率小於10%。目前由於有更有效、不良反應更小的藥物，這類藥物臨床已較少使用。(3)肌肉注射劑型：短效的如丙酸睾酮，每周2～3次，由於注射頻繁，不便於長期替代治療。庚酸睾酮和環戊丙酸睾酮1～2周注射一次，便利性優於丙酸睾酮。但這類劑型血葯濃度波動較大，最初2～4天高於生理劑量，而10～14天又低於治療劑量，這時容易出現TD的癥狀。長效十一酸睾酮針劑Aveed於2014年獲得了美國FDA的批準，單次注射可以使血葯濃度維持於正常中等水準長達12周。(4)皮下緩釋劑型：如2008年獲得FDA批準的Testopel(睾酮微粒)，每粒含75 mg睾酮，每次使用8～14粒(600～1 050 mg)植入腹部或臀部側面的皮下。植入後1個月左右血葯濃度達到峰值，可維持睾酮濃度在生理範圍長達3～4個月。約5%的患者出現局部出血、感染、瘀斑、疼痛等不良反應，微粒局部排出率小於1%。(5)皮膚外用劑型：通常需要每日一次或隔日一次使用，維持24～48 h。如果出現不良反應，可以及時停用。如皮膚貼劑Androderm(2～4 mg)，夜間使用可以動態模擬睾酮分泌的晝夜節律。但皮膚貼劑常見的皮膚過敏、水泡、接觸性皮炎等不良反應，導致其耐受性和依從性下降。局部先使用氟羥可的松龍等可以減少不良反應。外用凝膠有AndroGel 1%、AndroGel 1.62%、Testim、Fortesta和Vogelxo?等。劑量可以根據各自的皮膚吸收率逐漸滴定至目標水準。每日清晨塗於肩部、上臂、腹部或股內側的皮膚，48～72 h後血葯濃度逐漸達到穩定水準。Axiron外用液經腋下皮膚吸收，10～15 min後局部皮膚變乾。用後必須洗手，避免通過接觸影響他人。由於皮膚含有5α還原酶，透皮吸收劑會升高DHT水準，導致脫髮等不良反應。凝膠塗劑總的耐受性好，常見的不良反應包括痤瘡、頭痛、情緒不穩、焦慮、多夢、男性乳腺發育等，總的發生率小於8%。(6)鼻噴劑：2014年FDA批準了睾酮的鼻噴劑Natesto，推薦劑量為11 mg，每日3次；40 min血葯濃度達到峰值。不良反應包括PSA升高、頭痛、鼻腔的局部癥狀等。(7)其他如芳香化酶抑製劑阿那曲唑(anastrazole)對TD和不育都有效。對於LOH患者，可以升高睾酮的水準和T/E2的比值。由於hCG和LH的結構相似，可以有效改善大多數TD的癥狀和低促型性腺功能減退。持續小劑量使用hCG對於有生育要求的性腺功能減退患者，有助於維持生精；選擇性雌激素受體調節劑克羅米芬，通過促進促性腺激素的分泌(LH增加內源性的T生成，FSH促進精子生成)，臨床使用顯示可以有效改善TD的癥狀和體征，而且安全性高、保護生精功能，推薦用於有生育要求的年輕TD患者。
從國內外LOH的治療現狀來看，國外對LOH的臨床研究較多，有一系列的RCT研究結果和不斷更新的指南。在藥物的選擇看，傾向於使用外用劑型，如最近美國NIA和NIH臨床研究中使用的AndroGel。而我們國內目前對於老年人的LOH關注和認識仍存在很大不足。由於缺乏大規模的流行病學調查數據，以及多中心、長期隨訪的RCT研究結果，在LOH的診治上尚缺乏共識。而且TST在風險和獲益上仍有爭議，很大程度上限制了臨床醫生處方睾酮類藥物，導致很多LOH患者得不到及時合理的診治。此外，大多數醫院可選的雄激素劑型相對較少，常見的只有丙酸睾酮針劑和口服的十一酸睾酮，這也一定程度上限制了LOH的治療。在我國可選的還有傳統中醫藥治療LOH。通過建立嚴格的中藥材質控體系、經臨床辨證論治，制定個體化的治療方案，或許在安全性和有效性上取得更優的平衡。根據經典驗方結合現代工藝生產的中成藥，也是一個值得探索的方案。由於中醫的理論體系不同於西醫，如何按照現代醫學的評價體系，結合中醫的自身特點，合理規範地使用中成藥，也是一個亟需解決的問題。
與治療並重的還有TST的隨訪。如前所述，TST存在一系列不確定的風險。制定科學規範的隨訪計劃，可以有效避免或減少不良後果。在TST最初的一年內，第3、6、12個月複查睾酮和紅細胞比容(HCT)；調整睾酮水準處於正常男性的中等水準。HCT>54%時，應停止TST，待HCT恢復正常水準後，再從小劑量開始補充並密切監測。關於TST過程中的攝護腺問題，在開始TST的3～12個月內隨訪PSA水準和用DRE(digital rectal examination)觀察攝護腺的變化。如果PSA>4 ng/ml，或PSA升高大於基線的1.4 ng/ml，或DRE發現攝護腺異常，應和泌尿外科聯合處理，並調整後續的隨訪計劃[22]。
總之，綜合目前的臨床研究結果，TST可以提高性慾、改善勃起功能；但對於情緒、精力和認知未見顯著改善；雖然TST不增加LUTS，但增加患紅細胞增多症的風險[48]。對於心血管風險/獲益比，仍有爭議，需要更多高級別的循證醫學證據。此外，在基礎研究方面，以冠脈病變為例，闡明不同睾酮水準在生理或病理狀態下對血管內皮、炎症細胞和血小板的作用差異，及其在斑塊形成中的分子機制；研究睾酮受體(突變或單核苷酸多態性)及其介導的信號通路(膜信號通路和核受體信號通路)是否存在個體差異及其對心血管風險的影響等，為個體化精準治療(TST的閾值、劑量、最佳目標值、不良反應等)提供分子基礎和理論依據。臨床實踐、循證醫學和基礎研究並重，只有這樣才能讓廣大的TD/LOH患者接受更安全合理的睾酮補充治療。
專家簡介：
劉偉 留日博士 /主任醫師/教授 /博士生導師
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院內分泌代謝科主任、糖尿病防治研究中心主任、上海市醫學會內分泌專科委員會副主任委員、糖尿病教育與管理學組組長、中華醫學會內分泌分會性腺和脂肪性肝病學組委員、中華醫學會糖尿病分會肥胖學組委員、中國醫師協會內分泌代謝醫師分會委員、上海市醫師協會內分泌代謝醫師分會委員、上海市內分泌臨床質控中心專家組成員、中華內分泌代謝雜誌編委、中華糖尿病雜誌編委、上海交通大學學報(醫學版)編委，以第一責任人獲國家自然科學基金資助5項，主持國家重點研發計劃子課題1項，以第一或通訊作者在國內外核心期刊發表學術論文150餘篇。
醫療專長：糖尿病、多囊卵巢綜合征、肥胖、高血脂、高血壓、高尿酸、更年期綜合症和甲狀腺疾病等內分泌代性疾病，尤其擅長糖尿病、多囊卵巢綜合的個體化治療和甲狀腺疾病的診治。從事內分泌代謝疾病的臨床、科研與教學工作30餘年。
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