抗癲癇藥物那麼多，誰才是耐藥性局灶性癲癇更理想的選擇？

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抗癲癇藥物（AEDs）治療耐藥性局灶性癲癇的優化用藥方案是一個永恆的爭議點，2018年新發布的一項納入76組隨機對照試驗（RCTs）的薈萃分析可能為AEDs的選擇提供新的啟示。

癲癇是多種原因導致的腦部神經元高度同步化異常放電的臨床綜合征，具有發作性、短暫性、刻板性、複發性的特點。

據統計，0.5%~1%人群罹患癲癇，其中約10%人群一生中可能發生1次癇性發作；大約1/3局灶性癲癇患者可能發展成為慢性難治性癲癇，這類患者通過嘗試2種AEDs治療不能達到癲癇無發作，而需要 AEDs聯合治療才能有效控制癲癇。

雖然在過去幾十年裡有超過24種AEDs上市，然而因為缺乏AEDs之間療效和安全性的直接對比研究，如何選擇AEDs成為臨床醫師面臨的一道難題，尤其是新型AEDs上市後。

這項網路薈萃分析旨在比較分析多種AEDs（包括新型AEDs）治療難治性局灶性癲癇的療效和安全性。

該項研究（Hu Q，et al. Efficacy and safety of antiepileptic drugs for refractory partial-onset epilepsy:a network meta-analysis. J Neurol. 2018 Jan;265(1):1-11.）基於Pubmed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials等資料庫，檢索截止至2017年2月18日符合一定納入標準的RCTs，共納入了76組RCTs，20711例局灶性癲癇患者，17種AEDs。

拉考沙胺(LCM)、卡立氨酯(CRS)、艾司利卡西平(ESL)、加巴噴丁(GBP)、拉莫三嗪(LTG)、左乙拉西坦(LEV)、奧卡西平(OXC)、吡侖帕奈(PER)、普瑞巴林 (PGB)、瑞替加濱（RTG)、托吡酯(TPM)、氨己烯酸(VGB)、丙戊酸(VPA)、盧非醯胺(RUF)、替加賓(TGB)、布瓦西坦(BRV)、唑尼沙胺(ZNS)。

該項研究從癲癇患者使用AEDs的療效和安全性兩方面的結果進行了比較分析。

療效評估的主要標準為無發作率，即定義為RCTs維持期或者雙盲治療期（滴定期+維持期）癲癇發作減少100%的患者比例，以下簡稱為「癲癇無發作」；安全性評估的主要標準為退出率，即定義為因治療期出現的不良反應引起患者退出的比例。

（備註：在進行療效和安全性評估時，若RCTs中同一AED按不同劑量與安慰劑比較進行多組分析時，應將其歸納到一組進行評估。）

■ 療效評估結果

癲癇無發作率是一種通常被用於評價癲癇患者預後的常用指標，也是評價AEDs療效的常用指標。該項網路薈萃分析結果顯示54項RCTs報告了療效評估結果，其中共包含15 784例患者和17種AEDs。

薈萃分析「癲癇無發作」結果顯示，除了CRS、GBP、LTG、ZNS、RUF和TGB以外，所有AEDs的療效均優於安慰劑。療效累積概率排序結果表明：TGB>BRV>VPA>LEV>TPM（圖1）。

圖1：療效排名概率

■ 安全性評估結果

退出率的評估可以用於反映藥物安全性的高低。該網路薈萃分析中共有66項RCTs報告了安全性結果，其中共包含18989例患者，17種AEDs。

薈萃分析藥物「耐受性」結果顯示，相比LCM、ESL、OXC、PGB、RTG，使用LEV治療的癲癇患者具有較低的退出率。「耐受性」排序概率分析顯示：安慰劑>LEV>BRV>PER，故表明17種AEDs中LEV的安全耐受性最高（圖2）。

圖2：安全性排名概率

■ 敏感性分析和發表偏倚結果

該研究根據治療期（滴定後）的固定劑量維持階段和雙盲期（滴定和維持）的療效結果進行了敏感性分析。在維持期，納入25項RCTs，對8種AEDs進行比較，薈萃分析結果顯示LEV療效優於LTG [OR = 5.19, 95%CI (1.19–38.75)]，其它比較無顯著性差異。

在雙盲期，納入32項RCTs，對12種AEDs進行比較，薈萃分析結果顯示與其它AEDs相比，RUF的療效較差。所有敏感性分析的結果都是相似的，療效分析結果顯示可靠。基於視覺評估，比較-校正的漏鬥圖未顯示出潛在的發表偏倚。

研究得出結論治療耐藥性局灶性癲癇，新型AEDs——BRV、LEV、OXC、RTG、VGB和TPM與傳統AEDs療效一致，而OXC、RTG和RUF的耐受性較差，VGB和VPA在臨床應用中的安全性仍存在爭議；LEV表現出良好的療效和安全性，為添加治療耐藥性局灶性癲癇的理想AED。

專家點評

• 隨著上市的AEDs日益增多，臨床醫師在擁有更多的選擇的同時，也面臨一項挑戰：如何針對不同類型的癲癇患者，選擇最理想的AEDs。本文通過全面的網路薈萃分析，對目前廣泛應用於臨床的不同AEDs治療耐藥性局灶性癲癇的療效和安全性進行了評估。

  
  

• 該研究共納入了76組RCTs，20711例局灶性癲癇患者，17種AEDs。研究發現對於治療耐藥性局灶性癲癇，新型AEDs與傳統的AEDs的療效相當；左乙拉西坦呈現良好的療效和安全性，是添加治療耐藥性局灶性癲癇較為理想的抗癲癇藥物。

  
  

• 在臨床實踐中，如何為癲癇患者選用最合適的AEDs，不僅要考慮其有效性，還要綜合評估其安全性和耐藥性等。該分析為臨床醫師在藥物選擇方面提供了重要的參考依據，可供臨床工作者們進行借鑒。

孫偉教授

孫偉 主任醫師，教授，博士生導師。博士畢業於北京大學醫學部，目前在首都醫科大學宣武醫院神經內科工作。2013-2014年在哈佛醫學院麻省總醫院學習。現任中華醫學會癲癇與神經電生理學組委員，中國抗癲癇協會常務理事，中國抗癲癇協會立體定向腦電圖(SEEG）及腦功能委員會副主任委員，中國抗癲癇協會青委會副主任委員，中國醫師協會兒童神經專業委員會委員，國家自然科學基金及北京自然科學基金評審專家，擔任中華臨床醫師雜誌、癲癇雜誌等雜誌編委及審稿專家。目前重點從事癲癇及神經電生理的臨床及科研工作，作為項目負責人多次主持國家自然科學基金、北京市自然科學基金、首都發展基金自主創新及首都臨床特色基金等項目，獲北京十百千「百」人才獎，國內外發表論文60餘篇，參與編寫及翻譯中英文學術著作8部。

END

參考文獻：

Hu Q，et al. Efficacy and safety of antiepileptic drugs for refractory partial-onset epilepsy:a network meta-analysis. J Neurol. 2018 Jan;265(1):1-11.