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【業界動態】抗攝護腺癌中藥研究概況

根據世界衛生組織國際癌症研究機構發布的2018年最新全球癌症統計數字提到,目前全球癌症新增病例約1810萬人,其中攝護腺癌(PCA)患者的人數佔總癌症比例的7.1%,同時也是中老年男性癌症排名第二的「殺手」。調查員指出,近年攝護腺癌患者死亡人數維持70萬左右,且每年死亡數字增長率約2%,是所有癌症當中增長較高的一種,情況令人擔憂[1]。

隨著近年納米醫學、遺傳醫學、現代中藥的急速發展,針對PCA患者個性化治療已成為主要方向,尤其是現代中藥研究與開發這一塊,更是重點研究的課題之一。

抗攝護腺癌中藥發展概況

已有不少國內外的研究指出,多味中藥組合而成的復方製劑,對PCA癌症患者早期或中期階段性治療均有良好療效。早期治療階段能夠令腫瘤萎縮、消除腫瘤作用;中後期治療階段可以抑製腫瘤的生長和轉移,延長患者生存時間。

中藥方劑

回顧過去,第一代用來治療攝護腺癌的中藥復方製劑名為PC-SPES,該處方由八味中藥材組成,包括甘草、三七、靈芝、菊花、黃芩、大青葉、冬凌草和美洲棕櫚子。

美國的大學曾招募68名攝護腺癌患者進行中藥抗癌臨床試驗,研究結果顯示,經服用PC-SPES製劑半年或以上,約有88%改善比率,證明了處方的實則成效。除此之外,英國學者利用Cox評估方法以及卡普蘭-梅爾曲線分析,揭示了PC-SPES抗攝護腺癌機理,表明該處方可以通過調節血清睾酮水準,降低攝護腺特異性改變風險,在抗原抗體複合反應其間,藥物劑量的高低呈依賴性關係[2-6]。

由於於PC-SPES已通過大量的臨床驗證其抗癌成效,並於1996正式進入醫療系統當中。然而到了2001年,醫生髮現使用PC-SPES治療的臨床病患者呈現瀰漫性血管內凝血現象,似乎有出血傾向。這一副作用引起醫學界高度關注,並對該處方葯進行全面的毒理測試,於2002年對國際媒體公布測試結果,報告提到PC-SPES的不良反應的「罪魁禍首」主要來自內含三種成分[7,8]:

烯雌酚

烯雌酚(Diethylstilbestrol)又名己烯雌酚、丙酸乙烯雌酚、女性素等等,是一類人工合成的雌激素化學物質,可以治療雌激素不足引起的各種疾病,為人熟悉的是絕經綜合征。但由於該物質含苯環結構,被世界衛生組織列為第一類致癌物質。

華法林

華法林(Warfarin)又名薄血丸,是一種抗凝血藥物。這種藥物可以預防或治療血管栓塞,臨床多用於心血管疾病。但如果過量服用或不當使用很容易引起出血現象。

吲哚美辛

吲哚美辛(Indometacin)是一種非甾體抗炎葯(NSAID)具退熱消炎的功效。如果過量服用會引起精神錯亂,心搏如快,腦水腫,嚴重更會引起局部性出血現象。

基於美國對藥品安全的首要原則,國家補充替代醫學中心(National Center for Complementary and Alternative Medicine)明令暫停PC-SPES藥物生產、銷售,並將其全面撤出美國藥品市場(2000年2月)[9]。

經過此次的中藥安全事故,FDA對中藥抗攝護腺癌三期臨床試驗的申請審批越見嚴格,這無疑對中藥研發、銷售業界造成不少阻礙,但無可否認的是,中藥治療攝護腺癌穩定性相比非中藥療法較好,而且藥效溫和,適當使用能夠大幅度降低這種長期病患者的死亡率。因此使得FDA在往後的3-7年期間,對中藥抗攝護腺癌的審批條文進行多次修訂,並逐步簡化對中藥新葯的申請程式[10]。

對於PC-SPES醫療事件,有不少中國學者提出見解,認為中藥已有數千年的使用歷史,成效備受肯定。而中藥復方發揮作用的物質,是來自多種成分相互協同的結果,能夠有效避免癌症化療引起的耐藥性問題,然而這種多靶點的作用途徑廣泛,藥理機制複雜,令中藥存在難以預測的品質與安全問題。這些尚有待利用先進的科學技術來進一步改良、驗證[11]。

從中醫治療攝護腺癌的歷史來看,早在數千年前的著名醫書《黃帝內經》已有記載,據當時大夫理解,把攝護腺癌歸類為「癃閉」「淋症」,病變髒器為腎、脾、肝功能失調所致。所謂「癃閉」是指小便排出甚少或排出困難,嚴重時完全無法排出的情況。而「淋症」則表示秘尿系統感染引起的炎症性病變。

中醫學用治攝護腺癌的組方原則,主要以清熱解毒、滋陰降火、利水滲濕、補益氣血等四類藥材按特定的比例配伍而成。對於攝護腺癌早期較輕的癥狀,多以中藥方劑六味地黃丸加減,處方藥材有熟地、淮山、山茱萸、茯苓、澤瀉、丹皮、女貞子、益智仁、麥冬、補骨脂、黃精等等,此方劑隻局限於腫瘤處於半柔軟狀態下適用,腫瘤呈硬塊狀則療效不佳。臨床用藥亦需按患者的體情況靈活應用。

隨著病情進一步發展,症見排尿無力、小便不盡,一般建議使用八正散加減,處方葯為車前子、瞿麥、扁蓄、滑石、山梔子仁、甘草、木通、大黃、土茯苓、生薏米、澤蘭、金錢草、白花蛇舌草等。如果癥狀較重,出現排尿困難、小便劇痛者,可適當增加活性止痛的中藥材,比如玄胡索、三棱、莪術、丹參、炮山甲等。小便出現血色,應適當加止血及補血中藥材,例如大薊、小薊、阿膠等[12,13]。

中藥材及其活性提取物

藥用植物是中國傳統醫藥資源,廣泛分布在中國各個省市。已知許多單味中藥材能夠降低攝護腺癌罹患風險,甚至有抑製腫瘤作用,部分中草藥內含抗癌化合物已有廣泛報導,並成功進入臨床試驗階段,相信抗攝護腺癌中藥的研究具有潛在發展前景。

來自中國的學者回顧了傳統天然藥用植物抗攝護腺癌研究,他們認為中藥抗攝護腺癌的作用主要通過調節凋亡蛋白的表達、激活凋亡路徑來實現。具代表性的中藥包括靈芝、荔枝核、雪蓮花、黃苓、半枝蓮、雷公藤和五味子,其他介紹參照表1。


表一[22]中藥材及其活性提取物抗攝護腺機制
品種 提取成分 癌細胞凋亡機制 攝護腺癌癌細胞類型
穿心蓮 穿心蓮內酯 抑製IL-6,調節激酶(ERK) PC-3和DU145
山木瓜 Guttiferone F 激活JNK和Ca2+ PC-3和LNCaP
厚樸 厚樸酚 激活半胱氨酸天冬氨酸 PC-3和LNCaP
石槲 槲皮素 激活caspase PC-3
防己 Tetrandrine 抑製磷酸肌醇3-激酶-Akt信號 PC-3和DU145
蔓荊子 蔓荊子素 上調Bax蛋白、下調Bcl-2蛋白 PC-3

靈芝

靈芝(Ganoderma lucidum)是屬於蘑菇類的菌體和孢子部分。它是一種很有名氣的養生保健中藥,長期食用可以增強免疫力,延年益壽。據研究報告指出,靈芝孢子及其未純化子實體提取液(0.5~2.5mg/mL)可以修復癌細胞引起正常細胞DNA轉錄失常的現象,包括下調蛋白複合體NF-κB的濃度、尿激酶纖溶酶原激活物(uPA)受體的表達,抑製攝護腺癌體外培養細胞(名為PC-3癌細胞)活性。研究員嘗試提取靈芝水溶性溶液達到0.125~0.5mg/mL之間時,發現內在某些成分能夠調節PC-3癌細胞中MAPK和Akt信號表達水準,有效抑製攝護腺癌血管生成,直接抑製其增殖、遷移和侵襲性,最終令癌細胞凋亡[14]。

荔枝核

荔枝核(Litchi chinensis Sonn)是荔枝樹的果實核仁,源產於中國南部的亞熱帶地區。有研究指出,荔枝核提取物可以誘導四類亞型的攝護腺癌細胞凋亡,包括PC-3、DU145、RM-1、C4-2B。癌細胞致死濃度介乎31.25~250mg/mL之間。

藥理機制分析顯示,荔枝核提取液可以阻滯攝護腺癌細胞生長周期於G1/S期,主要是通過令kinase B蛋白轉錄因子失活來實現。

值得一提的是,荔枝核提取物對PC-3細胞抑製性相比其他類型的攝護腺癌細胞更為突出,不但能顯著降低PC-3移植瘤的體積大小,而且對正常動物細胞沒有毒性,相信潛在開發為PC-3癌症藥物[15]。

雪蓮花

雪蓮花(Saussea lappa)作為一種中藥材廣泛用於治療炎症、腹痛、緊張、噁心和癌症。研究員利用有機溶劑(正己烷)純化、提取雪蓮花活性成分,顯示對EGF誘導的攝護腺癌細胞(DU145、TRAMP-C2)遷移有劑量依賴性抑製作用,抑製濃度為1~4mg/mL。雪蓮花提取物抑製癌細胞遷移的機制,主要是減少了基質金屬蛋白酶(MMP-9)和金屬蛋白酶(TIMP-1)的分泌,防止正常細胞外基質被降解。因此,雪連花正己烷提取物或可作為攝護腺癌抗轉移藥物[16]。

黃苓

黃苓(Scutellaria baicalensis Georgi)是一種廣泛應用於抗炎和抗癌的中草藥,介乎0.2~0.8mg/mL的黃芩甙活性提取物,對兩種

攝護腺癌細胞培植品種(LNCaP和PC-3)已有多項研究證實有強烈的劑量依賴性抑製作用。黃芩另一種活性成分(黃芩多糖)經一項動物實驗顯示,每天以200mg/kg,服用維持7周後,腫瘤體積減少約50%[17,18]。

半枝蓮

半枝蓮(Barbed Skullcap)是一種公認的抗癌中藥,對於乳癌、肺癌、胃癌、攝護腺癌等各種癌症也有不同程度的抑製活性。早前有科學家指出,每天攝取32mg半枝蓮提取液可以延緩轉基因攝護腺癌小鼠動物模型的腫瘤成長、擴散。這種分子機制可能是通過上調tTRAMP-C1、下調LNCaP攝護腺癌細胞凋亡途徑來實現[19]。

雷公藤

雷公藤(Tripterygium wilfordii)提取物介乎12.5~50g/mL,可以抑製攝護腺癌細胞株PC-3、DU145耐藥性"超級細菌"的成長。作用機制是通過調節P-糖蛋白活性,誘導g-蛋白表達改變內皮素的功能。內皮素是存在於血管內皮的重要因子,已知內皮素與癌細胞血管生成、細胞周期調控、分化有關[20]。

五味子

五味子(Schisandra chinensis)提取物的抗攝護腺癌作用可歸因於三種活性成分:維德內酯、木犀草素和芹菜素。主要通過抑製LNCaP和22Rv1細胞中雄激素受體(AR)信號通路來實現。此外,在一項臨床實驗中表明,每天口服五味子提取物40毫克,維持1個月,有效抑製攝護腺癌細胞成長,但顯效物質未知是否與維德內酯、木犀草素和芹菜素有關[21]。

總結

隨著天然草本植物的研究日趨普及,中藥防治攝護腺癌的成效展示獨特的優勢,不論單味中藥活性提取成分,還是組合復方對攝護腺腫瘤均有不同程度的抑製作用,而且在常規西藥臨床治療上亦可作為增強功效的輔助製劑。

值得思考的是,中藥固有的多靶點治療功效,雖說能夠全面考慮到患者的病況,但對其藥理路徑仍然知之甚少,仍需加強研究進度。另外,目前中藥活性成分及中藥復方在臨床給藥劑量尚未有統一標準,這無疑對藥物安全性帶來隱憂。

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作者簡介

林佑 畢業於香港大學醫學院、中醫藥學院,理碩士。目前從事中藥學相關的臨床及科研工作,致力傳播國外醫藥科學研究資訊。

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