全球已有越來越多 HBV-siRNA 分子進入臨床開發，作用機理上，反義寡核苷酸（ASO）與RNA干擾（siRNA）有著近似作用，即降解B肝病毒mRNA。另一方面，最近生物製藥公司（Replicor）也更新了管道內核酸聚合物（NAP）REP2139 擴大同情使用於失代償期肝硬化。
B肝寡核苷酸藥物開發，在研siRNA多為單觸發器，靶向降解HBVmRNA
ASO、siRNA以及NAPs，均是基於寡核苷酸研發的新機制，已有許多正處於臨床開發用於治療慢性HBV感染。作用機理上，NAPs通過阻止B肝病毒亞病毒顆粒組裝與分泌。寡核苷酸自身有前景，也面臨問題需要解決，例如，在大範圍臨床試驗時可能的脫靶效應以及自身不穩定性等。
B肝病毒感染最終宿主是人類肝細胞，並以 2 種主要遺傳形式存在著，即共價閉合環狀DNA（cccDNA）和整合的HBVDNA，cccDNA在慢性HBV感染過程中能夠保持十分穩定。正如今，全球正開發中的B肝創新藥均以功能性治愈作為目標，這必須要求實現B肝表面抗原（HBsAg）清除。
正處於臨床開發中的HBV寡核苷酸候選藥物，已有我們十分熟悉的葛蘭素史克公司的單個未偶聯反義寡核苷酸（bepirovirsen，GSK836），還有如GalNAc偶聯的小干擾RNA，楊梅製藥公司研發的AB-729、VIR公司研發的VIR-2218、箭頭生物製藥公司研發的JNJ-3989等，以及Replicor公司研發的 NAPs REP 2139-Mg也是基於寡核苷酸的候選藥物。
全球大部分開發的在研B肝病毒反義寡核苷酸或小干擾RNA，都是由B肝表面抗原或 HBx 基因中的單個觸發靶向mRNA序列組成，暫時只有箭頭製藥的JNJ-3989是例外的。JNJ-3989使用了 2 個觸發器，其中一個在B肝表面抗原中，另一個在 HBx 中。在以往開發 HBV-siRNA 歷史中，則並非如此。
最早在人體中評估的HBV-siRNA，曾經使用過 2 或 3 個 siRNA 觸發器，例如箭頭公司早期開發的ARC-520，就使用到 2 個 觸發器，且都在B肝表面抗原中的siRNA。從發現RNAi，到人類研究ASO或siRNA的歷史已近 20 年，ASO與siRNA主要是對 mRNA 的序列特異性切割，其中，ASO通過與互補 mRNA 序列的序列特異性雜交來指導 mRNA 切割。
siRNA 介導的 mRNA 切割的初始階段近似內源性 miRNA 功能，包括通過 Dicer 進行加工並加載到RNA誘導的沉默複合物上（RISC），隨後通過互補雜交將其定向到特定的 mRNA 靶序列。隨著深入探索這一領域，科研人員還發現，所有以上寡核苷酸藥物（ASO、siRNA和NAPs）都可能具有刺激先天免疫反應的潛力。
小番健康結語：從機理上，反義寡核苷酸與小干擾RNA相似，核酸聚合物則以阻止病毒亞病毒顆粒（SVP）的組裝與分泌為目標，若有最新進展將及時更新，祝周末愉快。返回搜狐，查看更多
責任編輯：
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室