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B肝在研新藥GS4774,II期表面抗原未降,未來或聯合用藥_疫苗

INO-1800屬於一種DNA的治療性B肝疫苗,編碼B肝表面抗原(HBsAg)和B肝核心抗原(HBcAg)的一致序列。在一項動物模型臨床前研究中,這種疫苗在小鼠和恆河猴體內,誘導了B肝表面抗體和增大的細胞介導免疫。

B肝在研新藥GS4774,II期表面抗原未降,未來或聯合用藥

負責本研究人員,已將最新進展發表在臨床醫學雜誌期刊,關於治療慢性B肝的新途徑。研究觀察到,INO-1800疫苗誘導的反應廣泛分布於多個抗原表位。人們熱情期待著一項開放標簽、劑量遞增研究結果表明,該研究評估了使用或不使用INO-9112的疫苗安全性、耐受性和免疫原性,該疫苗編碼人類白細胞介素12,可用於90名經恩替卡韋或替諾福韋病毒抑製的慢性B肝患者(Inovio,2018年)。

為了擴大抗原性,HB-110疫苗被設計成包含S-和L-HBsAgs、核心和聚合酶以及人類IL-12編碼序列的結構。在其I期臨床研究中,27名慢性B肝患者隨機接受阿德福韋或阿德福韋單獨接種疫苗。儘管HB-110在慢性B肝患者中,被證明是安全和可耐受的,但B肝病毒特異性T細胞反應似乎相當微弱。研究人員還觀察到,INO-1800和HB-110都需要通過體內電穿孔來實現疫苗抗原表達和免疫原性的最大化。

因此,研究人員認為,這種方法不容易實施,而且可能會引起問題。在載體疫苗研發方向,具有代表性的是GS-4774。GS-4774屬於一種重組的熱滅活酵母疫苗(釀酒酵母),編碼B肝表面抗原、B肝核心抗原和B肝病毒HBx蛋白。在GS-4774的一項II期臨床研究中,178名無肝硬化且經批準的口服抗病毒藥物被病毒抑製的慢性B肝患者,他們被隨機分為繼續單獨使用抗病毒藥物或每4周皮下注射2、10或40個酵母部門的GS-4774,直到第20周。

結果表明,2組之間從基線檢查到第24周或第48周的平均B肝表面抗原下降相似。接受GS-4774治療的5名B肝e抗原陽性者(大三陽),出現e抗原丟失,而對照組沒有。負責GS-4774的研究人員結論是,儘管該疫苗是安全且耐受性良好,但它並沒有產生臨床益處。在其另一個單獨的II期研究中,195名經替諾福韋治療的病毒抑製者,也獲得了類似的結果。

他們的隨機分組和給藥如上所述。然而,研究人員解釋,儘管接種疫苗並沒有降低B肝表面抗原水準,但暴露在抗原肽中的CD8+T細胞產生了IFN-α、TNF-α和IL2。這種結果表明,如果疫苗在研發過程中與其他抗病毒藥物結合使用,以增強其抗病毒潛力,則記錄的對CD8+T細胞的強大免疫刺激作用可能會有所裨益。

以往基於刺激免疫反應開發慢性B肝新藥中,主要有2大分支,分別是刺激先天性和適應性。免疫新療法開發研究藥物關鍵難點是,必需能夠促成真正的功能性治愈,無論是否有B肝表面抗體出現,B肝表面抗原丟失是目前臨床試驗最理想的終點之一,而免疫新療法還需要克服潛在的不受控制的肝髒耀斑和自身免疫現象。

小番健康結語:以上關於INO-1800、INO-9112、GS-4774的臨床前研究和臨床I-II期試驗數據,已發表在2020年10月1日臨床醫學雜誌期刊。這三種在研治療性B肝疫苗不同的地方是,INO-1800和INO-9112都屬於DNA的HBV疫苗,編碼B肝表面抗原和B肝核心抗原的一致序列,而吉利德科學的GS-4774屬於載體疫苗,不僅編碼B肝表面抗原和B肝核心抗原,還包括B肝病毒的HBx蛋白。

從試驗進度觀察,GS-4774進入臨床第2期研究,而INO-1800和INO-9112處於第1期臨床試驗。本研究人員觀點:未來慢性B肝藥物開發,可能會朝著1種或多種針對B肝病毒生命周期的藥物聯合至少1種免疫調節劑(以上介紹在研疫苗)(2020年10月1日 Journal of Clinical Medicine)。返回搜狐,查看更多

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