預防骨科大手術深靜脈栓塞的藥物治療與物理治療研究

預防骨科大手術深靜脈栓塞的藥物治療與物理治療研究

李 健 肖 揚 黃暾昇 伍旭輝

湖南省婁底市中心醫院骨科

摘要 : 骨科大手術後深靜脈血栓栓塞症(deep venous thromboembolism,DVT)的

發生率在亞洲大約是 43%，是患者圍手術期死亡的主要原因之一，也是醫院內非預期死亡的重要原因。國內外多部血栓形成預防指南已經對骨科大手術後常規預防靜脈血栓形成達成了共識。目前關於 DVT 的預防手段主要有基本預防、物理預防和藥物預防。本文主要總結藥物預防和物理預防在預防骨科大手術後深靜脈形成的臨床應用效果以及國內外的研究進展，著重從有效性和安全性這兩個角度對各種抗凝藥物進行綜合衡量比較。從而為臨床醫生在骨科大手術後選擇血栓形成預防方案提供參考。

關鍵詞：骨科大手術 深靜脈血栓栓塞 藥物預防 物理預防

「骨科大手術」特指人工全髖關節置換術(total hip replacement,THR)、人工全膝關節置換術(total knee replacement,TKR)和髖部周圍骨折手術(hip fractures surgery,HFS)。而靜脈血栓形成（venous thromboembolism, VTE）包括深靜脈血栓形成（deep venous thromboembolism,DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism,PE）[1] 。在各種大型的骨科大手術中，由於深靜脈血管內皮受損，血流速度減慢，血液處於高凝狀態，導致血液不正常地在深靜脈內凝結，從而引起靜脈迴流障礙，此即 DVT。隨著骨科大手術數量的增加,DVT 的發生數量也相應地增加。Piovella 等[2] 調查發現在亞洲 7 個國家 19 個骨科中心 407 例人工全髖、人工全膝關節置換及髖關節周圍骨折手術後 DVT發生率大約為 43.2%(120/278)。預防DVT的發生已經變得越來越重要。目前關於DVT的預防手段主要有基本預防，物理預防和藥物預防。國內外多部血栓形成預防指南已經對骨科大手術後常規預防靜脈血栓形成達成了共識，其中最著名兩部是ACCP（American College of Chest Physicians）和 AAOS（Academy of Orthopedic Surgeons）的血栓形成預防指南[3-4] 。但最優的 DVT 預防策略依然存在爭議。在我國，《中華骨科雜誌刊》刊登的《預防骨科大手術深靜脈血栓形成指南（草案）》已成為國內臨床骨科大手術後的常規治療措施。一項關於國內骨科大手術血栓預防情況的調查[5] 表明：在骨科大手術後，大約 57.6%外科醫生經常採取多種手段聯合預防血栓形成並且出血是他們在血栓形成預防過程中最重視的一個問題。由於對出血併發症的過度擔憂，並非所有病人都能夠接受適當的預防治療。DVT 預防的關鍵是平衡治療效果和出血風險之間的關係。

藥物治療

藥物治療是預防 DVT 的主要手段，已經有明確的臨床數據表明抗凝藥物與 DVT發生率的降低和相關併發症存在密切關係。出血風險是抗凝藥物應用的最主要的限制。目前預防 DVT 的主要抗凝藥物有阿司匹林，低劑量普通肝素，低分子肝素，華法林，X a 因子抑製劑。其中達比加群，阿呱沙班，利伐沙班等新型口服抗凝藥物與注射抗凝藥物相比有起效快，半衰期短，藥物相互作用小，無須常規監測等優點。ACCP 血栓形成指南（第 9 版）[6] 推薦骨科大手術後預防血栓藥物是：低分子肝素，磺達肝癸鈉，阿呱沙班，達比加群，利伐沙班，維生素 K 拮抗劑（常規監測國際標準化比值 INR 在 2.0~3.0 之間）或者阿司匹林。而 AAOS 血栓形成指南（2011 年）[7] 推薦的是低分子肝素，磺達肝癸鈉，維生素 K 拮抗劑（常規監測國際標準化比值 INR≤2.0）或者阿司匹林。下面將從有性和安全性這兩個角度對各種抗凝藥物進行綜合衡量比較。

阿司匹林

在骨科大手術的血栓預防中，阿司匹林是一種有爭議的抗凝藥物。阿司匹林是過去三十年受歡迎的預防血栓的抗凝藥物。它在北美被廣泛地使用，但在歐洲卻很少被使用[8] 。過去版本的 ACCP 血栓形成預防指南和 ASSO 血栓預防形成指南 [3-4]在關於阿司匹林是否可以作為藥物預防的抗凝藥物意見不一，前者推薦不使用，而後者推薦使用。但是最新版本的 ACCP 血栓預防形成指南（第 9 版）[6] 又含蓄地支持阿司匹林的使用，ASSO 依然堅持推薦使用阿司匹林。

目前為止樣本量最大的一項比較低分子肝素和阿司匹林的回顧性研究

[9] 發現，在 108584 例 THA 病人中，阿司匹林組和低分子肝素組的 DVT 發生率分別為 0.99%和 0.94%，兩者的抗凝效果基本相同。總的來說，目前關於阿司匹林在預防 DVT的研究依然不是很多，雖然最近 ACCP 和 AAOS 都推薦使用阿司匹林[6-7] ，這給使用阿司匹林預防 VTE 的醫生感到更有依據和可靠性，但依然不能說服質疑阿司匹林的抗凝效果的醫生。

現在越來越多的研究在評價阿司匹林在聯合治療中的抗凝效果。Jiang Yi 等

研究[10] 發現在 120 例 TKA 病人中，聯合阿司匹林和物理預防組的較聯合低分子肝素和物理預防組的病人的 DVT 發生率低（16.7%vs18.3%, P=0.500）,沒有明顯統計學證據說明阿司匹林的在聯合預防中的比低分子肝素的抗凝效果差。他們發現在聯合預防中應用阿司匹林可以降低費用，和出血風險，而且無須注射。但目前關於阿司匹林在聯合治療中的抗凝效果的研究大都樣本量太小，需要更多研究。

儘管關於大出血的定義依然存在爭議，但有研究[11] 比較了阿司匹林與普通肝素，低分子肝素，華法林的出血風險，統計發現它們的出血風險沒什麼區別，但有些研究[12] 認為阿司匹林的手術部位的出血事件發生率比低分子肝素低

（P<0.0001）。目前還沒有充分的證據說明阿司匹林相對其它抗凝藥物更有效較低出血風險。

低劑量普通肝素

肝素是骨科大手術後預防物 DVT 使用歷史最久的抗凝藥物。但由於每天要皮下注射 2 到 3 次，而且常伴有肝素誘導的血小板減少症，需要以調整劑量，現在普通肝素的越來越少被使用。現在很多臨床指南已經很少推薦使用普通肝素[13] 。

Leyvraz 等[14] 報導歐洲 28 個骨科中心的 349 例 THA 病人在手術後 10 天進行了靜脈造影檢查，結果顯示普通肝素組的病人 DVT 發生率是 16%，而低分子肝素是12.6%（P=0.45）。特別是在下肢近端 DVT 的發生上，低分子肝素要低好多（2.9%vs 13.1%, P<0.001）。兩組病人的出血風險都很低，基本相同。

低分子肝素

低分子肝素是普通肝素通過物理，化學或者酶解方法裂解得到的[15] 。目前低分子肝素藥物主要有：依諾肝素，達肝素鈉，亭扎肝素。其中，只有依諾肝素，達肝素鈉適用於骨科大手術後[16] 。目前低分子肝素已經成為骨科大手術預防 VTE的金標準。在國內，徐起琴[17] 將 94 例骨科大手術患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組於術後 6~8h 開始預防性使用低分子肝素（2500U/d）進行 7~10 天乾預，然後根據患者臨床癥狀，彩色多普勒超聲及靜脈造影檢查確定患者有無 DVT 發生。結果顯示試驗組術後 2 例患者出現 DVT，發生率為 4.26%；對照組術後共有10 例患者發生 DVT，發生率為 21.28%。所以骨科大手術後早期預防性使用低分子肝素，以及採用合理的護理措施可降低術後 DVT 的發生。

一項 meta 分析[18] 比較了依偌肝素與幾種新型抗凝藥物（利伐沙班，阿呱沙班，達比加群）的抗凝有效性和安全性。結果顯示新的抗凝藥物的抗凝效果更好，但增加了出血風險。與低分子肝素相比，利伐沙班的相對風險是 0.48, 達比加群是 0.71，阿呱沙班是 0.82。在安全性上，利伐沙班明顯提高了出血風險，與低分子肝素相比，相對風險是 1.25。達比加群則沒有明顯提高出血風險，相對風險是 1.12。但阿呱沙班卻降低了出血風險，相對風險是 0.82。綜合衡量有效性和安全性，低分子肝素與這些新型抗凝藥物沒有什麼明顯區別。

另一項先前比較在 THA 病人中依偌肝素和華法林的有效性的研究[19] 結果顯示依偌肝素組的 DVT 發生率較華法林組低（13.6% vs 20.6%）。在 ACCP 血栓形成指南[20] 中除出血高風險或不能注射的病人以外，單一的抗凝藥物最推薦使用低分子肝素。

華法林

華法林是維生素 K 拮抗劑。自從 1954 年就已經作為針對多種適應症的抗凝葯在美國廣泛適用[21] 。它是第一種口服抗凝葯。但是由於出血風險，可能的藥物相互作用，和需要持續的檢測，它的使用受到了限制。

在多項臨床試驗中[22-26] ，比較了華法林和低分子肝素對TKA病人的預防效果，結果顯示所有研究都表明低分子肝素預防 DVT 更有效（P<0.05），但在預防 PE上，沒什麼區別。此外，相對低分子肝素，華法林降低了出血風險，儘管統計學差異不是很顯著（P>0.05）。

Xa因子抑製劑（磺達肝癸鈉（ Fondaparinux ），利伐沙班 (rivaroxaban) ，阿呱沙班 (apixaban) ）

Xa 因子抑製劑有兩種，一種是直接抑製劑，另一種是間接抑製劑。磺達肝

癸鈉屬於 Xa 因子間接抑製劑。它具有戊多糖結構，是人工合成的，有高選擇性

的特點。多項研究表證明，磺達肝癸鈉的抗凝效果優於低分子肝素[6] ，雖然增加了大出血的事件發生率（P=0.008）。雖然 ACCP 血栓形成預防指南

[6] 也將其作為THA 和 TKA 手術後血栓預防的推薦藥物之一，但它的使用依然需要根據對出血風險的評估，它的推薦等級低於低分子肝素。而且其成本-效益尚不確定。Wade 等[27] 認為髖部骨折抗凝 7 天時依諾肝素的成本-效益優於磺達肝癸鈉，而擴展抗凝時磺達肝癸鈉更能節省花費。Gordois 等[28] 的研究發現，與依諾肝素相比，磺達肝癸鈉更為有效，成本更少。Capri 等[29] 比較了在骨科大手術後擴展抗凝至術後30 天依諾肝素與磺達肝癸鈉成本-效益成本-效益，發現在術後 30 天，術後 1 年和術後 5 年時分析磺達肝癸鈉的成本效益都優於依諾肝素，遠期收益更為有效。

直接 Xa 因子抑製劑是通過阻塞 Xa 因子的活性位點，阻止它與底物的相互作用而發揮抗凝作用的，包括利伐沙班（rivaroxaban），阿呱沙班（apixaban），依度沙班（edoxaban），貝曲西班（betrixaban）。利伐沙班（rivaroxaban），阿呱沙班（apixaban）跟磺達肝癸鈉一樣在 ACCP 血栓預防形成指南[6] 是同等級推薦。雖然這些藥物增加了抗凝效果但同時也增加了出血風險，所以 ACCP 和 AAOS依然最優先推薦低分子肝素。

利伐沙班

利伐沙班是美國 FDA 批準的口服 X a 因子直接抑製劑，無須日常的監測。現在已經有 4 項隨機實驗[30-33] 評價利伐沙班作為預防 VTE 藥物在關節置換手術中的有效性。Lassen 等[30] 研究發現每天口服 10mg 利伐沙班比每天注射 40mg 依偌肝素在降低 TKA 病人的 VTE 發生率上更有（RR=9.2%,P<0.001）。在大出血事件發生率上，兩組沒有顯著區別（0.6% vs 0.5%;P>0.05）。

在國內，陳德強等[34] 評估了骨科大手術後使用利伐沙班和依偌肝素預防 DVT或 PE 的有效性及安全性。在 2009 年 9 月-2012 年 5 月共 278 例接受骨科大手術患者，其中 140 例患者口服利伐沙班，每日 10mg，138 例患者皮下注射依偌肝素，每日 40mg,將兩組對比研究終點事件，包括 DVT，出現傷口併發症，再度入院，需要出血，主要的和次要的非手術相關出血事件及死亡。結果利伐沙班組和依偌肝素組兩組間 VTE 的發病率、輸血和再入院率差異物統計學意義，次要出血事件的發生率分別為 2.1%和 5.8%，傷口併發症發生率分別為 2.9%和 5.7%。他們得出結論利伐沙班和依偌肝素在 VTE 或嚴重出血事件的發生率物明顯差異。利伐沙班在次要出血事件和傷口併發症發生率略低，更為安全。

阿呱沙班

阿呱沙班是口服的 Xa 因子直接抑製劑，但沒被美國 FDA 批準。Michael RudLassen 等[35] 在比較阿呱沙班和依偌肝素對全膝關節置換病人的血栓預防效果的研究中阿呱沙班組 TKA 病人每次口服阿呱沙班 2.5mg，每日兩次，依偌肝素組 TKA病人每次注射 30mg，每日兩次。兩組病人的 VTE 發射率都很低，但阿呱沙班組的出血風險明顯較低。在另一項的研究[36] 中，阿呱沙班組 TKA 病人每次口服阿呱沙班 2.5mg，每日兩次，依偌肝素組 TKA 病人每次注射40mg，每日一次，MichaelRud Lassen 等發現阿呱沙班相比依偌肝素更有效降低 VTE 的發生和死亡率，對於非大出血風險，兩組沒有統計學差異。在 THA 病人的 VTE 研究[37] 中，阿呱沙班組 THA 病人每次口服阿呱沙班 2.5mg，每日兩次，依偌肝素組 THA 病人每次射40mg，每日一次，結果也顯示阿呱沙班相比依偌肝素更有效降低 VTE 的發生和死亡率。

達比加群

達比加群是第一個被批準的用於骨科大手術後血栓預防的 Xa 因子直接抑製

劑，它在 2008 年首先被加拿大衛生部和歐盟藥品管理局批準上市，現在已經在

超過 75 個國家使用。它特點是口服的，高特異性，有可逆轉效果以及起效慢

[38] 。在美國，它只能用於預防心房顫動和中風，而不是 THA 和 TKA 手術後的 VTE 預防。

Eriksson 等[39] 比較達比加群與依偌肝素（達比加群口服 220mg、達比加群口服150mg、依偌肝素皮下注射 40mg;所有組每天一次）的抗凝效果有效性和安全性。有效性是用有癥狀 DVT，靜脈血管造影檢測出的 DVT，或有癥狀 PE 來衡量的。安全性是用出血事件數來衡量的。結果顯示達比加群口服 220mg、達比加群口服150mg、依偌肝素皮下注射 40mg 的有效性（VTE 總發生率和死亡率）分別是 36.4%，40.5%，37.7%。大出血發生率在這三組中沒有明顯區別。

Ginsberg 等[40] 也發現這兩中劑量的達比加群和依偌肝素（每次 30mg，每天兩次）對於全膝關節置換病人的出血風險沒明顯區別。基於以上的研究，ACCP 血栓形成指南總結出達比加群跟低分子肝素在有效性和出血風險上相當。

口服抗凝藥物

最近幾年，口服抗凝藥物成為新的研究熱點。多種口服抗凝葯已投入市場或處於臨床試驗中，如利伐沙班、阿呱沙班、ym150、DU-176、貝曲西班、達比加群、奧地帕西等。與低分子肝素和磺達肝癸鈉等傳統抗凝藥物相比，口服抗凝不要需要注射，可以增加患者的依從性，尤其對於出院患者的 VTE 預防更具有優勢，因為病人出院後抗凝要求安全，簡單，方便，無須監測凝血機制；與華法林相比，其藥效穩定，不需要檢測[41-42] 。臨床試驗表明多種口服抗凝葯與低分子肝素相比具有相似或更好的 VTE 預防效果，但其成本-效益及可能存在的安全性問題仍需大量的研究來證實。

物理治療

物理預防是指通過任何作用於患肢的壓力儀器，來促使下肢靜脈血流加速，避免下肢靜脈血液滯留，降低術後下肢 DVT 發病率。包括梯度壓力彈力（GCS）襪，間隙充氣加壓裝置（IPC），足底靜脈泵（VFP）等[1] 。

ACCP 血栓形成預防指南[6] 指出作為物理治療的輔助手段，對於高出血風險的病人，IPCD 每天至少使用 18 個小時以上。AAOS 血栓形成預防指南[7] 推薦對合併有凝血異常疾病，有高出血因素的病人，使用物理預防，還建議對早先有 VTE 的病人聯合物理治療和藥物治療。

有幾項研究發現物理預防，例如 IPCD 能快速有效把關節置換病人的 DVT 和 PE的風險減少 50%，而且沒有任何出血風險。但是，患者出院後以及需要長時間的使用，給 IPCD 的使用帶來了阻力。因此，需要攜帶型和電池式的設備讓病人在家能方便使用。而且，使用監測晶元來幫助檢測病人的依從性。Colwell 等[43]對 IPCD 的預防效果進行研究，發現 IPCD 跟依偌肝素一樣對下肢近端和遠端的DVT 和 PE 有相同的預防效果，而且出血風險大大地降低（1.3%IPCDvs4.3%LMWH）。但對於死亡率，兩者沒有明顯區別。

寧寧等[44] 對 IPC 預防 DVT 進行了 meta 分析，得出以下結論（1）IPC 組 DVT發生率低於空白對照組（OR=0.20，P<0.00001），（2）IPC 組 DVT 發生率與低分子肝素組相比物明顯差異（OR=0.70，P=0.44），（3）聯合使用 IPC 組與低分子肝素組 DVT 發生率低於隻使用低分子肝素組（OR=0.23，P<0.0004）。此外，聯合使用IPC與低分子肝素組DVT發生率低於聯合使用逐級加壓彈力襪與低分子肝素組（P<0.0001）。目前尚無使用 IPC 後發生嚴重不良反應的報導。因此，採用 IPC能有效預防 DVT 且安全。但這篇 meta 分析由於納入研究品質不高，樣本含量較少，上述結論尚有待進一步驗證。

對於足底靜脈泵預防骨科大手術後 DVT 效果的研究中，魏玲等[45] 將 100 例骨科大手術患者隨機分為觀察組（n=51）和對照組（n=49）,發現足底靜脈泵觀察組的 DVT 發生率為 4%，而對照組是 18%（P<0.05）。因此足底靜脈蹦可顯著降低骨科大手術後 DVT 的發生率，並具有高度的安全性，值得在臨床推廣應用。

聯合治療

聯合多種預防血栓形成手段能夠有效增強預防 VTE 效果[46-47] 。但是對於全關節置換手術，這種聯合效果是否比單一手段更有效依然不是很清楚。Kakkos 等[48]對聯合治療效果進行了 meta 分析，發現在 1399 個病人中，對於 TKA 病人，聯合治療組的DVT發生率是3.7%，而單一抗凝藥物治療組是18.7%(RR=0.27；P=0.03)。對於 THA 病人，DVT 的發生率從單一抗凝藥物治療組的 9.7%減少到間隙充氣加壓裝置和抗凝藥物組的 0.9%（RR=0.17；P<0.001）。但是對於 THA 病人，聯合抗凝藥物和物理手段組的 DVT 的發生率 8.7%與單一物理手段組的 7.2%沒什麼區別。對於 TKA 的病人，尚缺少這方面的數據。為了明確聯合治療在骨科大手術的效果，需要進一步大樣本的研究。

骨科大手術 T DVT 預防的初始時間

目前關於骨科大手術 DVT 預防初始時間依然不是很清楚。但骨科大手術 DVT預防的初始時間的確定應該衡量抗凝藥物的的最佳抗凝效果和與此相關的出血風險。骨科大手術 DVT 的病理形成機制為 DVT 初始預防時間的確定提供了理論基礎。術前進行抗凝藥物預防以及越接近手術時間能減小血栓的形成，但同時也增加了術中出血風險。術後進行抗凝藥物預防雖然避免了增加術中的出血風險，但可能不能阻止手術期間血栓的形成。目前的臨床指南[6-7] 關於應該術前還是術後開始 DVT 預防並沒有給出明確的推薦，應該根據不同的抗凝藥物具體而定。

目前，低分子肝素已是各種臨床指南最優先推薦的抗凝藥物。歐洲的文獻報導多在術前 12h 開始給葯，而北美報導多在術後 12~24h 給葯[49] 。DVT 的形成主要與骨科手術有關，術中促凝血的細胞碎屑被吸入靜脈，誘發凝血酶產生。在手術未顯露骨組織之前輸入小劑量肝素可以明顯降低凝血酶的活性，但是對凝血酶的產生則無效。相對在手術前 12 小時或手術後 12 到 18 小時，在臨近手術只需平常一半劑量的低分子肝素的就能大大地降低 VTE 的風險[49] 。

Hull 等[50] 對臨近手術注射低分子肝素預防 DVT 的效果進行了研究，發現術前 2 小時，術後至少 4h(平均 6.6h)注射低分子肝素和術後口服華法林 DVT 發生率分別為 10.7%，13.1%，24%，證明臨近術前和術後早期使用低分子肝素的預防血栓效果比術後使用華法林好，但是術前使用低分子肝素的大出血發生率也增加了。Hull 等[51] 對低分子肝素初次注射時間進行了系統綜述，統計分析發現當初給葯選擇在術前 2h 至術後 6~8h 時低分子肝素的預防效果最好。Strebel 等[52]的 Meta 分析也發現臨近手術（手術前後 12h 內）開始注射低分子肝素與術前12h和術後 12~48h 相比，靜脈血栓發生率雖然下降，但是術後出血的發生率卻增加了。

但是 Raskob 等[53] 對臨近術前和術後早期相同劑量的低分子肝素的抗凝效果進行了分析，發現術前應用低分子肝素易造成出血，且抗凝效果不如術後早期應用。而術後 6 小時內應用磺達肝癸鈉，則不僅不能提高抗凝效果，而且還會增加出血風險。Papakostidis 等[54] 則認為，術後 2~6h 開始抗凝無益於提高預防效果，反而增加了出血風險，認為初次抗凝時間應該選擇在術後 6~9h。

總之，骨科手術後 DVT 預防初始時間應該根據臨床指南，結合每個病人進行術前風險-效益綜合考慮來確定。通常，抗凝藥物的抗凝效果越好，出血風險也會越高，以及出血風險會隨著預防初始時間距離手術時間越遠而降低，當然抗凝效果也會隨著下降。

骨科大手術 T DVT 預防的持續時間

目前關於骨科大手術後 VTE 藥物預防的最佳持續時間目前依然不是很清楚。但DVT 預防持續時間的確定應該綜合衡量抗凝治療中斷後血栓複發的風險以及抗凝治療伴發的出血風險。ACCP 血栓形成預防指南（第 8 版）[4] 推薦骨科大手術後血栓預防應該持續 10 天以上，全髖關節置換，全膝關節置換和髖部骨折的患者抗凝應擴展到術後 10~35 天。而 AAOS[7] 則認為應該仔細考慮評估患者血栓形成和出血發生的風險來決定抗凝持續時間。

圍手術期 DVT 預防通常與住院的時間相一致，多數為 10~14 天。但是術後DVT 的危險要持續到骨科術後 5 周。Bj?rnara? BT 等[55] 統計了骨科大手術後用低分子肝素抗凝的病人在 6 個月內血栓事件發生情況，發現在患者中血栓的事件發生在出院後佔了 70%，而且 DVT 在 HFS 手術後發生的中位天數是第 24 天，在 THA手術後是第 21 天，TKA 手術後是 20 天。這提示應該延長抗凝的時間，而且對不同的類型的骨科大手術，預防血栓持續時間應該不一樣。

Hull 等[56] 對髖關節置換患者術後抗凝時間進行了 Meta 分析，發現安慰劑組血栓事件發生率為 22.5%，而擴展抗凝組為 7.9%，擴展抗凝顯著降低了血栓事件的發生率。Prandoni 等[57] 比較住院內持續 4 周以上應用華法林抗凝的全髖置換患者的血栓預防效果，發現住院內應用組 DVT 發生率為 5.1%，而持續應用組的DVT 發生率為 0.5%。結果顯示延長抗凝時間，會降低血栓的發生。但另一方面又會相應地延長病人的住院時間，以及增加費用。值得注意的是，延長抗凝時間也可能會增加出血的風險。Diana M 等[58] 在對於骨科大手術後延長抗凝時間的 meta分析中發現延長抗凝時間會增加全髖關節置換病人小出血事件的發生率。

對於不同可型的骨科大手術，抗凝時間也應該不一樣。Eikelboom 等[59] 的 meta分析顯示，術後抗凝 30~42 天可顯著降低髖膝關節置換術後的血栓發生率，但此效應在全膝關節置換患者中不如全髖置換明顯。Heit 等[60] 的研究則發現術後抗凝 5 周不能降低全膝關節置換患者術後有 VTE 的發生率。這提示我們應該根據據臨床指南，結合每個病人具體情況進行個性化抗凝預防。

參考文獻

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註：因篇幅限制，參考文獻僅選取中文部分，欲知其餘部分請與原作者聯繫。

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