每日最新頭條.有趣資訊

盤點 | 肝臟疾病領域研究進展匯總(第41期)

▎葯明康德/報導

1、膳食補充劑有潛力治療NAFLD

新研究顯示,薑黃提取物(turmeric extract)BCM-95展示了預防和治療非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的潛力。BCM-9是種膳食補充劑,它強化了薑黃素(curcumin)的遞送形式,薑黃素是一種天然存在的植物多酚。BCM-95的成分包括純薑黃素和薑黃精油,能確保遊離薑黃素的高度生物利用度。這項研究結果發表在《Physiological Reports》上。

圖片來源:123RF

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)正在許多國家成為最常見的慢性肝病,在美國大約有7500萬到1億的NAFLD患者,在中國亦是慢性肝病的主要負擔之一,其治療方法非常有限。NAFLD包括一系列慢性肝臟疾病,其中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是最具侵襲性的類型。NAFLD和NASH的病因仍然未完全闡明,目前的標準護理是減肥和健康飲食,還沒有FDA批準的治療方案,所以還存在很大的醫療需求。

本文來源:葯明康德

在這項研究中,研究者利用小鼠模型,設立了4臂實驗來檢驗薑黃素對NAFLD的作用。結果表明,補充膳食薑黃素減少了炎症、氧化應激和肝脂肪變性,從而減緩了NAFLD的進展。研究者認為,薑黃素減少肝脂肪變性的作用也減緩了更嚴重的NASH的進展,關鍵脂肪生成酶(pACC / ACC)和脂質轉運蛋白ApoB100的增加證明了這一點。在治療和預防模型中,BCM-95都降低了肝纖維化的分子標誌物水準,並顯著降低了肝細胞炎症以及肝損傷的血清標誌物(AST和ALP)。除此之外,研究者還觀察到成纖維細胞生長因子(FGF)水準降低,它與肥胖和超重人群的肝臟對血糖控制的抗性相關。

2、HBV新葯獲FDA快速通道資格

Assembly Biosciences近日宣布,美國FDA已授予ABI-H0731快速通道資格,用於治療慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者。ABI-H0731是Assembly公司的口服HBV核心蛋白抑製劑,目前正在兩項2a期臨床試驗中進行評估。快速通道資格通常授予治療嚴重疾病的在研藥物,並且有臨床前數據和/或臨床資料證明該藥物具有解決未滿足的醫療需求的潛力。獲得快速通道資格的藥物讓其開發者能與FDA進行更頻繁的交流,以討論藥物的發展計劃和審查過程,這往往使得藥物能夠儘早獲得FDA批準。

全世界有超過20億人受HBV感染,據估計每年還會新增5000萬感染者。在現在身患慢性乙型肝炎(CHB)的2.4億人中,有大部分患者來自亞洲和非洲。CHB可能會發展成為肝硬化和肝衰竭,它是導致肝細胞癌的主要原因。目前可用的抗病毒治療可以控制病情,但不能治癒疾病。即使在長期治療下,患者仍然很有可能發展為肝硬化和肝癌,因此還有巨大的醫療需求。

ABI-H0731是種高選擇性、強效、多核心蛋白變構調節劑(CpAMs),它對HBV複製周期中核心蛋白髮揮作用的多個關鍵點有影響,能抑製對HBV生存有重要作用的蛋白的活性,以及干擾HBV複製的多個環節,從而發揮抗病毒作用。

Assembly最近開始了兩項多中心、隨機、安慰劑對照的ABI-H0731 2a期臨床試驗,目前正在多個地點招募受試者。其中ABI-H0731-201「病毒抗原試驗」正在招募HBeAg陽性的HBV患者,其病毒載量已經被標準護理的核苷療法所抑製。患者將被隨機分配,每日接受ABI-H0731或安慰劑以及核苷類似物治療6個月。該試驗將與單一的核苷療法比較HBV S抗原和HBV E抗原的下降程度,並評估療法的安全性和耐受性。在ABI-H0731-202「病毒載量試驗」中,正在招募的HBeAg陽性HBV患者尚未接受過核苷療法,他們將被隨機分配,每日接受ABI-H0731或安慰劑與恩替卡韋(entecavir)的聯合治療6個月。該試驗將評估與單獨的恩替卡韋相比,聯合用藥的抗病毒效力(對病毒DNA的抑製)以及安全性和耐受性。

3、1期臨床結果積極,Poxel計劃啟動2期試驗

Poxel公司近日宣布了針對PXL770的1b期臨床試驗的積極結果,其中包括了多重劑量遞增(MAD)和藥物相互作用研究。PXL770是種best-in-class的腺苷單磷酸激活蛋白激酶(AMPK)的直接激活劑。AMPK參與脂質代謝、葡萄糖平衡和炎症等諸多方面,因其在多種代謝途徑中的調節作用,靶向AMPK為包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)在內的多種慢性代謝性疾病的治療提供了良好切入點。由於結果積極,公司計劃進行2a期概念驗證性臨床試驗。

NASH的特徵是脂肪在肝臟中積聚,並誘發炎症和纖維化。在中國一些地區的NASH流行率可高達27%。在美國NASH患者人數也高達1600萬。在沒有得到有效治療的情況下,NASH可能會誘發包括肝癌在內的嚴重肝臟問題。

MAD試驗包括48名受試者,評估了PXL770的安全性,耐受性和葯代動力學(PK),患者分為6個劑量組(60mg至500mg),每天給葯一次或兩次持續10天。PXL770直至最高劑量都耐受良好,沒有嚴重的不良事件或因其導致的戒斷。除了MAD試驗之外,研究還測試了藥物相互作用,檢測了羅蘇伐他汀(rosuvastatin)與PXL770的作用。羅蘇伐他汀是一種有機陰離子轉運多肽(OATP)轉運蛋白的探針底物,它是一種他汀類藥物,可引起藥物PK相互作用。該研究給12名受試者每天一次施用250mg劑量的PXL770和標準劑量的羅蘇伐他汀。結果表明,PXL770和OATP底物之間沒有藥物PK相互作用。

4、發現FXR上遊激酶,有望成為腸肝疾病新生物標誌物

近日,來自美國UIUC等多個研究機構的研究組發現,src磷酸化類法尼醇受體(Farnesoid-X-Receptor,FXR)對膽汁酸(BA)穩態至關重要,由src介導的FXR磷酸化有潛力成為BA相關腸肝疾病的治療靶標和生物標誌物。論文發表在《自然》子刊《Nature Communications》上。

FXR是核受體超家族的一員,主要表達在腸道系統之中,參與膽汁酸代謝與膽固醇代謝等重要環節,它通過轉錄控制許多腸肝基因,其中包括腸道FGF19,它編碼一種能強烈抑製肝臟BA合成的激素,因此FXR在維持BA穩態中發揮重要作用。但目前,對於FGF19受體激活後信號是如何傳遞至細胞核內,以及FGF19是否調節FXR功能在很大程度上仍屬未知。

src是種非受體酪氨酸激酶,在這項研究中,研究者顯示了src能響應餐後FGF19,對FXR的酪氨酸67(Y67)進行磷酸化,這對FXR轉移到核中以及調節BA轉錄水準至關重要。採用肝特異性表達磷酸缺陷型Y67F-FXR,以及src下調的小鼠實驗,都令BA的穩態反應受損,並且能在藥物誘導的肝膽損傷中加劇膽汁淤積。並且,肝FGF19-Src-FXR信號通路在原發性膽汁性肝硬化(PBC)患者中有缺陷。這個新發現連接了餐後FGF19和BA之間的調控關係。

5、新合作出爐,Alteogen和Lynkogen聯手對抗NASH

Alteogen公司和Lynkogen公司近日宣布,他們已經簽訂合作協定,用於開發Alteogen的新型GLP-1模擬物和Alpha-1抗胰蛋白酶(A1AT)融合蛋白,以解決非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和代謝疾病。根據協定條款,Lynkogen將獨家擁有除了韓國和新興市場之外的全球權利,以開發和推廣治療性GLP-1和A1AT融合蛋白。Alteogen將有資格獲得開發,監管和商業裡程碑付款,並獲得Lynkogen的股權。

NASH是一種常見的肝病,它與使用酒精無關,主要表現為肝臟脂肪堆積、炎症、肝細胞損傷(氣球樣變)和纖維化增加。NASH會給很多患者帶來永久性損傷,包括肝硬化和肝功能受損。到2020年,NASH可能成為肝臟移植的主要原因。儘管存在巨大的未滿足需求,但目前NASH患者尚無批準的治療方法。

因為NASH具有多種誘因,所以需要有能夠解決多種誘因的治療方法。Alteogen基於其專有的NexPTM融合技術的GLP-1和A1AT融合蛋白療法能同時針對代謝和炎症途徑,有可能為患者提供治療NASH和其他複雜代謝紊亂的獨特治療選擇。

參考資料:

[1] Curcumin Extract Targets Fatty Liver Disease

[2] Assembly Biosciences Announces FDA Fast Track Designation Granted to ABI-H0731 for the Treatment of Hepatitis B Virus Infection

[3] Poxel Announces Favorable Results for PXL770 Phase 1b Multiple Ascending Dose Trial and Drug-Drug Interaction Study

[4] Postprandial FGF19-induced phosphorylation by Src is critical for FXR function in bile acid homeostasis

[5] Alteogen and Lynkogen Enter into an Exclusive Option Agreement to Develop Proprietary Fusion Proteins for the Treatment of NASH and Metabolic Diseases

本文來自葯明康德微信團隊,歡迎轉發到朋友圈,謝絕轉載到其他平台;如有開設白名單需求,請在文章底部留言;如有其他合作需求,請聯繫[email protected]


獲得更多的PTT最新消息
按讚加入粉絲團