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B肝在研新藥HBx蛋白疫苗,動物模型中,成功消除持續性HBV_治療

全球約有2.5億人感染B肝病毒,HBV治療仍然是一項未得到滿足的醫療需求,在新藥研發方面,基於治療性疫苗已有20年的研發歷史,但還沒有一種治療性疫苗在臨床試驗中產生有希望的結果。因此,HBV治療迫切需要合適模型對治療性疫苗接種進行剖析,在2020年5月份Journal of Biomedical Science《生物醫學科學雜誌》27(1)上,來自台灣大學醫學院微生物研究所等研究人員介紹,我們開發了一種基於HBV X蛋白的治療性疫苗(見下圖)。

B肝在研新藥HBx蛋白疫苗,動物模型中,成功消除持續性HBV

研究人員介紹,越來越多證據表明,抗原特異性T細胞對B肝病毒抗原的長時間和密集暴露,是導致T細胞衰竭的主要原因,同時,還降低了治療性疫苗的抗HBV免疫效果。HBV X蛋白(HBx)的表達水準較低,對其免疫原性和在治療性B肝疫苗中的潛力了解相對有限。儘管全球已經進行了幾十年的積極疫苗接種,慢性B肝卻依然流行,目前兩種獲批的治療B肝方法:核苷酸類似物和聚乙二醇干擾素(IFN)。

它們都能有效抑製病毒複製,但在從感染肝細胞中,清除持續的病毒基因組或清除血清中B肝表面抗原方面,效果有限。研究人員發現,T細胞衰竭在B肝患者中常見,其特徵為功能失調的HBs-, HBV核心抗原(HBc)-,以及表達多種免疫抑製受體的聚合酶特異性T細胞,如程序性細胞死亡蛋白1。最近研究報導了這種功能障礙擴展到HBs特異性B細胞,在B肝患者中,也顯示出衰竭的表面標記物和缺陷抗體產生。

我們注意到,慢性B肝患者的這些適應性免疫缺陷,是導致宿主無法清除HBV感染的肝細胞和清除血液中HBs的主要原因。目前治療慢性B肝的免疫療法,包括治療性疫苗接種、免疫檢查點抑製劑、口服toll樣受體激動劑,甚至是工程T細胞療法,都集中於恢復或增強宿主細胞毒性T細胞的活性,以破壞HBV感染的肝細胞。

上述幾個方向的化合物在幾項研究報告了有希望的結果,但它們還需要進一步的臨床試驗。研究人員認為,在這些新療法中,治療性B肝疫苗是最簡單、最直接的方法之一。但是,在最近一次的該方向臨床試驗中,GS-4774疫苗適度增加HBc-specific CD8 + T細胞數量,並沒能恢復足夠的病毒特異性CD4+T細胞或B細胞,也不能增強先天免疫應答,因此不能降低環狀HBs水準。

基於上述治療性疫苗背景,本研究人員介紹,我們把慢性B肝患者的HBV基因組序列克隆到pAAV質粒中,經水動力注射到轉染小鼠肝細胞。攜帶> 500 IU/mL血清HBV表面抗原(HBs)的小鼠超過4周被認為是模仿人類CHB的HBV攜帶者,並通過皮下免疫每周接受3劑HBx疫苗。檢測血清HBs與HBVDNA滴度,以評價血清HBV清除率。

結果表明,這種基於HBx的疫苗,在攜帶HBV小鼠中誘導了系統性HBx特異性CD4+和CD8+T細胞反應,並證明了顯著的HBs和HBVDNA消除。在沒有額外加強免疫的情況下,保護作用持續至少30天。在接種小鼠的肝髒中,我們還發現了不同的浸潤性髓細胞亞群,每個亞群在免疫介導的HBV清除過程中,有獨特作用。在疫苗治療過程中,炎性單核細胞耗盡導致持續的HBV清除抑製,而吞噬單核細胞來源的巨噬細胞和枯否細胞的消除,隻導致短暫的抑製疫苗誘導的HBV清除。

簡單來講,來自台灣大學醫學院微生物研究所、Thevax Genetics Vaccine Co., Ltd (生控基因疫苗股份有限公司)、台灣大學醫學院臨床醫學研究生院、台灣陽明大學生理學系暨研究所、台灣大學附屬醫院內科消化內科、台灣大學醫院肝炎研究中心的Jau-Hau Horng, Wei-Hsiang Lin, Chang-Ru Wu, You-Yu Lin, Li-Ling Wu, Ding-Shinn Chen,Pei-Jer Chen研究人員介紹:

我們報導了HBx在HBV治療疫苗中作為主要免疫原的潛在作用,以及在肝髒病毒清除過程中,肝髒浸潤單核細胞亞群的意義。研究表明,基於HBx疫苗在動物模型中成功地消除了持續性HBV,並有潛力開發成為治療性B肝疫苗(本研究結論發表在2020年5月28日,Journal of Biomedical Science《生物醫學科學雜誌》27(1) )。返回搜狐,查看更多

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