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B肝在研新藥rep2139,抑製劑,靶向SVPs組裝或分泌_研究

RNAi干擾(RNAi)是全球開發B肝新藥重要靶點之一,而另一種方法是阻斷B肝病毒蛋白表達,使用肝髒定向的反義寡核苷酸。例如,IONIS-HBVRx(GSK3228836)和IONIS-HBVLRx(GSK33389404),它們允許通過肝細胞表達的去唾液酸糖蛋白,將反義分子輸送到肝髒。

B肝在研新藥rep2139,抑製劑,靶向SVPs組裝或分泌

以上介紹的這種靶點開發的研究藥物,主要可以減少與反義寡核苷酸相關的靶外毒性。我們都知道,功能性治愈主要定義為B肝表面抗原的清除,接下來小番健康就談談基於對B肝表面抗原的認識而開發的在研新藥物。在血液中,最豐富的病毒抗原正是B肝表面抗原(HBsAg),它在預防HBV免疫控制中起到非常重要的作用。

環狀中的HBsAg幾乎完全以非傳染性HBV亞病毒顆粒(SVPs)的形式存在。因為這些顆粒是獨立在B肝病毒複製而產生的,所以使用了到目前為止獲批的抗病毒藥物,都很難靶向B肝病毒抗原。全球目前有基於核酸聚合物開發B肝在研新藥項目,比如rep2139。rep2139主要通過選擇性地靶向SVPs的組裝或分泌,來阻止B肝表面抗原,從感染性的肝細胞釋放。

rep2139自然進入肝細胞以後,能夠阻止肝細胞中產生這些顆粒的任何SVP組裝。目前,這種機制可以有效地阻礙血液中B肝表面抗原的補充,降低肝細胞內B肝表面抗原水準。rep2139的整體抗病毒能力,可以讓機體清除B肝表面抗原,從而減少或消除這種病毒抗原對免疫控制的抑製作用。目前在B肝在新藥rep2139已經公布的臨床試驗數據來看,暫時還未發現副作用,其通過每周靜脈滴注1次,與其他抗病毒藥物聯合使用48周。

另外,根據負責rep2139項目開發的介紹可知,該研究藥物預計將與每周1次的皮下注射同樣具有效力,這種方案會在未來試驗中使用。rep2139是目前全球藥物研究工作者基於靶點:抑製B肝表面抗原(HBsAg)釋放開發的,在其最近的一次研究中,指針對B肝e抗原陰性慢性B肝(小三陽患者)的開放標簽隨機的II期研究裡;

II期研究了向TDF和聚乙二醇干擾素,主乾中添加了REP 2139 Mg或REP 2165 Mg的安全性和有效性。治療48周之後,60%(24/40)患者的B肝表面抗原≤0.05 IU/mL。在接下來的48周無治療隨訪中,32.5%(13/40)患者病毒控制持續存在。在持續B肝表面抗原血清轉化的患者中,功能性治愈率為35%(14/40)。

所以,目前藥物學家認為,這種B肝表面抗原釋放抑製劑聯用免疫調節劑,可能是一種有效的聯合治療方案(數據來自:2020年12月28日 International Journal of Molecular Sciences)。

小番健康結語:B肝病毒生命周期有許多步驟,理論上,每個步驟都可能成為靶點。原則上,如目前優選抗病毒藥物中恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺屬於NAs這個靶點,抑製的是病毒生命周期的其中一個步驟;而全球目前正在開發的在研新藥多數是抑製病毒生命周期的其他步驟,這是已獲批上市藥物和在研B肝新藥最重要的不同。

此外,藥物學家發現,覆蓋B肝病毒生命周期更多步驟,未來越有希望實現功能性治愈,當然這都需要長期研究。包括以上介紹的RNAi、反義寡核苷酸、B肝表面抗原抑製劑等,抑製的HBV生命周期步驟均和NAs截然不同。返回搜狐,查看更多

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