B肝長期抗病毒，如何減少耐葯？

B肝抗病毒常伴隨兩個問題：一、長期服藥；二、耐葯。現有治療藥物無法將B肝病毒一舉殲滅，而長期服用一種藥物必然會出現耐葯。一旦現服藥物耐葯，患者非常容易出現病情反覆，從而導致前面一段時間的抗病毒治療功虧一簣。那麼，在B肝長期抗病毒的過程中，應該如何減少耐葯發生呢？

B肝抗病毒藥物，耐葯發生率有多高？

大規模臨床試驗表明：

• 拉米夫定一年的耐葯發生率為20%多，兩年大概為40%，三年50%，四年時約為70%；
• 阿德福韋相對要低一些，一年的時候很少，兩年為3%-5%，而五年的時候30%左右的病人會耐葯；
• 替比夫定沒有三年的數據，兩年的耐葯率大概為20%左右；
• 恩替卡韋是耐葯率最低的一個葯，就目前來看，五-六年的長期治療後，耐葯率低於2%。

耐葯發生時，患者會有哪些癥狀？

患者癥狀不特異。肝臟的儲備能力很大，而肝炎是個隱匿的殺手。當肝炎發作的時候，有的病人會比較敏感，如感覺乏力、不願意吃飯，甚至出現黃疸（尿黃、眼黃）。但大多數的人在轉氨酶升高時沒有明顯的感覺，比如感覺有點累，以為是工作忙了或沒睡好覺等。

因此，在慢B肝治療過程中，我們強調隨訪，這非常重要。因為病毒出現耐葯後，首先出現的病毒學突破，即病毒開始複製了。然後，過一段時間才有轉氨酶升高，即所謂生化學突破。因此，通過密切隨訪，早期發現病毒學突破，及時進行挽救治療，避免出現生化學突破，即肝炎發作，減少肝細胞的損害。

所以，當病毒耐葯之後，我們及時乾預，可能後續就不會出現肝炎發作。而如果不及時乾預的話，有一部分病人會出現轉氨酶的升高、肝炎發作，對病人非常不利。因此，一定要定期複查。

有哪些方法，可以預測耐葯？

1. 耐葯基因檢測：通過檢測這些耐葯位點來評判耐葯的發生情況；
2. 查病毒量：使用藥物後，病毒量降低，後出現增高反覆，說明已經出現耐葯；
3. 預存耐葯檢查：曾用過核苷類藥物，停葯後複發，換用其它藥物前預先做一次耐葯監測。

耐葯發生後，如何處理？

首先進行耐葯監測，防止使用耐葯位點相同的藥物。其次，換用抗病毒效果強但耐葯位點比較多的藥物使用，必要時，可以採用藥物聯用增強抗病毒效果。如果患者同時伴隨有肝硬化，那就要儘可能選擇抗病毒效果最好的藥物，盡量將病毒量短期內降下來，延緩病情進展。

四個環節，減少耐葯的發生

首先，早期開始治療的時候就要考慮耐葯的問題，這其中包括兩個方面。

一、適應症選擇。要選擇處於免疫活化期的慢B肝病人，而非攜帶者。因為免疫耐受的人發生耐葯的幾率很高，而處於免疫活化期的患者本身機體免疫在和病毒鬥爭，再加上藥物就可以雙管齊下，這樣發生耐葯的風險也會降低。

二、藥物選擇。即首先選擇強效低耐葯的藥物，可以降低長期治療耐葯的發生。

三、適當應用聯合治療。初始聯合治療一直存在爭議，指南也沒有明確推薦。但是，對於肝硬化且高病毒載量的病人，可以建議初始聯合治療，主要是拉米夫定和阿德福韋的初始聯合治療。但這兩個葯聯合是否就比單用恩替卡韋效果好，目前沒有太多的資料。此外，國產拉米夫定和阿德福韋聯用的價錢還是比單用恩替卡韋便宜。所以，從經濟等方面考慮，聯合治療也是一個降低耐葯發生概率的方法。

四、耐葯監測、隨訪，從而實施優化治療、個體化治療（也是路線圖的概念）。使用核苷類似物以後，如果沒有選擇強效低耐葯的藥物，就一定要隨訪監測。一般以半年作為評價點，如果效果好，就繼續使用；如果不好，就要趕緊進行調整。這是降低耐葯發生的一個重要的手段。

因此，控制、降低耐葯是以初始選擇的時候就要考慮選擇方案，監測過程中及時發現耐葯病挽救治療，從而減少耐葯的發生、降低肝炎的活動風險。