在B肝病毒複製周期中，病毒進入和cccDNA形成及維持，這兩個方向是當前科學界比較關注的。在一些已經進入臨床研究的主要分子，包括B肝病毒進入抑製劑與cccDNA的表觀遺傳控制就是上述的潛在靶標。
B肝兩種潛在藥研靶標，HBV進入過程，cccDNA形成及維系
先介紹一下，B肝病毒進入過程。B肝病毒粒子通過低親和力與非特異性相互作用和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）細胞表面受體結合。隨後，Na（+）-牛磺膽酸鹽共轉運多肽（NTCP）作為高親和力受體，用來識別和附著L-HBsAg的pre-S1域。NTCP是一種肝特異性肽，可以介導膽汁鹽攝入肝細胞，同時，它還是丁肝病毒（HDV）的進入受體。
B肝病毒與NTCP之間相互作用是病毒內吞原因。最近幾年研究發現，NTCP與表皮生長因子受體（EGFR）之間形成的複合物有助於B肝病毒進入。由於其複雜的結構，NTCP能夠被寡聚化，而這一過程似乎會影響病毒向細胞內化的過程。在病毒進入後，核衣殼釋放到細胞質之中，然後脫殼，rcDNA通過核孔複合物轉運至細胞核中。
cccDNA的形成及維持。多種細胞因子修複HBV rcDNA形成位於核內的遊離型共價閉合環狀DNA（cccDNA）。去除了與負極性DNA鏈5'末端結合的病毒P蛋白和與正DNA鏈5'末端相連的RNA引物，留下了無蛋白的rcDNA。兩條鏈中的缺口，均被填充並環化以形成cccDNA。目前來看，與該過程有關的細胞因子，主要包括DNA修複酶酪氨酰-DNA磷酸二酯酶2（TDP2），可能是通過破壞HBV P和rcDNA之間的磷酸二酯酶鍵。
在負鏈的5'末端分解RNA引物的另一種酶是皮瓣內切核酸酶1（FEN1）。去除蛋白質以後，填充鏈、連接DNA和修複DNA由其他宿主酶進行，比如DNA聚合酶（κ和α），DNA連接酶等。但是，這些因素之間存在一定的功能冗余，目前尚不清楚它們中的哪些在受感染的肝髒中起作用。我們都知道，cccDNA它是B肝病毒RNA轉錄的模板，cccDNA的穩定性受到多種細胞因子調控，這些因子並觸發cccDNA降解。
以現有主流方法核苷（酸）類似物（NAs）或干擾素（IFNs）為例，它們被開發並應用於臨床時，研究人員主要發現這些已開發藥物應用過程中，cccDNA依然相當穩定，cccDNA的半衰期更新周期是目前醫學家較為關心的研究課題。總體上看，開發多種不同病毒靶標藥物，才是改善控制力和消除HBV這種獨特感染特徵的前提，這裡尤其指的是cccDNA的持久性。
以上是針對HBV生命周期中的病毒進入和cccDNA的形成及維持，進行介紹。除了它們兩種重要新靶標外，有關病毒複製周期最新發現還有，RNA干擾技術、衣殼組裝調節劑、核糖核酸酶H抑製劑和免疫調節劑等。它們有些已經獲得良好的臨床前結果，並正在開發主要分子進入臨床評估階段。返回搜狐，查看更多
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