B肝在研新藥REP2165，401研究，41%實現功能性治愈_受試者

B肝表面抗原釋放抑製劑是新藥研發的可行靶點之一。因為藥物化學家發現，B肝表面抗原對B肝病毒感染具有重要的抑製作用，已經被證明表面抗原能夠阻斷適應性和先天性免疫機制。因此，當前肝病領域研究人員把功能性治愈主要方向放在，從慢性B肝患者血清中清除B肝表面抗原，進而消除這種免疫抑製。

B肝在研新藥REP2165，401研究，41%實現功能性治愈

B肝表面抗原若能夠清除即陰轉後，就能夠克服自己免疫不作為或稱之為T細胞衰竭。全球基於B肝表面抗原釋放抑製劑的在研B肝新藥中，具有代表性的是包含REP-2055、REP-2139和REP-2165化合物。此前，這些化合物已經被證明，可以阻止感染肝細胞釋放B肝表面抗原。在REP 301和REP 301-LTF試驗中，12名HBV/HDV共同感染者接受了500毫克REP 2139 Ca靜脈注射，每周1次，持續15周；

隨後再用250毫克REP 2139和Peg IFN-α聯合治療，每周1次，持續15周，然而單獨使用Peg IFN-α治療33周。REP 2139的治療，最終導致42%的受試者迅速有效地清除了B肝表面抗原，並使血清轉化為抗-HBs，即不僅實現B肝表面抗原陰轉，還伴有B肝表面抗體出現。負責研發REP 2139化合物的研究人員還介紹，這種B肝表面抗原血清轉化在停止治療後還可以持續維持（下圖：來自Replicor公司研發管線 REP 2139或REP-2165已進入第2期臨床研究）。

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儘管REP 2139 Ca已經被證明對人體是安全性的，但在反覆給藥的情況下，它還是會積聚在肝髒中。因此，研究人員又設計了REP 2165，它是REP 2139的其中一個版本，設計目的是在保持抗病毒活性不變的同時，還可以降低在人體肝髒積聚。比如在HBV感染臨床前模型中，REP 2165的抗病毒效果和REP 2139相當，但在肝髒中累積則明顯較少（安全性明顯提高）。

所以，REP 2165有望在治療慢性B肝過程中，對減少肝髒積聚的人體具有近似的抗病毒療效。在REP 102研究中，有12名e抗原陽性受試者（大三陽）接受REP 2139-Ca治療32周-58周。9名B肝表面抗原和HBV-DNA水準，較基線下降大於2 log10的受試者有資格接受胸腺肽α和或聚乙二醇干擾素-α的附加免疫治療。

在REP 2139 Ca單藥治療24-40周後，HBV-DNA和B肝表面抗原水準降低小於1 log10的受試者，歸類為無反應情況，他們並接受了恩替卡韋治療。當中，9名B肝表面抗原陰轉，伴有B肝表面抗體出現（血清轉化）中，有8名B肝表面抗原水準下降或消失，研究表明HBV感染得到了功能性治愈或稱功能性控制。研究人員研究了REP 2139 Ca治療期間B肝表面抗原準種的動力學，發現應答者的表面抗原準種複雜性比無應答者下降。

在2019年，該藥在英國倫敦的一次HBV終點會議上提出了一項II期臨床試驗（REP 401）（NCT02565719）。這些實驗把REP 2139 Mg或REP 2165 Mg與傳統劑量的Peg-IFN-A和TDF相結合。隨機分為實驗組（20～1周）和對照組（20～1周）。實驗組給予TDF、peg-IFN-a、rep2139mg或rep2165mg（1:1250mg靜脈滴注qW）48周。對照組接受48周的TDF+peg-IFN-a治療，但都在使用TDF+peg-IFN-α24周後，B肝表面抗原沒有下降3-log10，所有受試者都已經過渡到48周的核酸聚合物（NAPs）試驗治療。

在這種三聯療法治療結束時，67%的受試者的B肝表面抗原滴度小於1 IU/mL。在完成24周-48周隨訪的34名受試者中，41%實現了功能性治愈（B肝表面抗原檢測不到）。對REP 2139 Mg和REP 2165 Mg的反應無法區分開來。值得注意的是，超過90%的受試者具有ALT信號。在獲得功能性治愈的受試者中，耀斑更為明顯。在無症狀受試者中，閃光時自分辨的。

小番健康結語：本試驗數據已經成功發表在臨床醫學雜誌期刊上，NAPs指的是核酸聚合物，可以使用磷酸化寡核苷酸靶向載蛋白相互作用，這些相互作用涉及B肝亞病毒顆粒（SVPs）的組裝和釋放，後者由B肝表面抗原組成。它們以獨立序列方式阻止受感染肝靶向內SVP的形成及其隨後的分泌。由於SVPs佔血液中B肝表面抗原的99.99%以上，所以，NAPs是清除慢性B肝病毒感染者血清中表面抗原的有效手段（Journal of Clinical Medicine）。返回搜狐，查看更多

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