屠呦呦團隊NEJM發文：青蒿素出現耐葯挑戰 抗瘧不再有效？

自屠呦呦成功提取抗瘧葯青蒿素的四十多年來，這款藥物已經拯救了全球數百萬人的生命。

上個世紀60年代，瘧原蟲對奎寧類藥物已經產生了耐藥性，嚴重影響到治療效果。面對耐藥性問題，研究人員經過數十載的努力發現並成功提取了青蒿素，替代奎寧類藥物作為抗瘧一線治療手段。

然而，抗瘧葯的耐藥性是反覆出現的問題。

2019年4月24日，屠呦呦研究團隊在《新英格蘭醫學雜誌（NEJM）》發表了文章^[1]，闡述對青蒿素耐葯現狀及解決方案的觀點和建議。

NEJM文章截圖

研究人員進一步確定發現，青蒿素治療後清除較慢的寄生蟲攜帶瘧疾kelch13 (K13)的基因發生突變。儘管K13突變與治療失敗風險的增加沒有完全關聯，但攜帶這些突變的寄生蟲被稱為「青蒿素耐葯」型。在青蒿素聯合療法（ACTs）的標準3天療程後，感染這類瘧原蟲的患者更容易出現複發。

那麼，使用青蒿素清除瘧原蟲的作用延遲就被定義為「耐藥性」嗎?無論如何，在大湄公河次區域，為期3天的青蒿素治療療程對瘧疾寄生蟲已經不再奏效。

因此，研究團隊指出對處於危險中的人群來說，最重要的是如何應對這次新出現的威脅。

研究團隊認為，在可預見的未來，繼續合理和戰略性地使用青蒿素聯合治療是目前的最佳解決方案，也可能是唯一的解決方案。

這主要是基於兩方面的考慮。

第一，目前青蒿素耐藥性表現為寄生蟲清除延遲，沒有完全的耐藥性表型證據。即使需要延長療程方案或對聯合治療方案進行修改，青蒿素治療仍然有效。相比之下，當寄生蟲對其他抗瘧藥物產生耐藥性時，經過完整治療療程後的治癒率也在下降。

青蒿素聯合治療的失敗可以直接歸因於聯合藥物的問題而非青蒿素本身。比如，在呱喹加用雙氫青蒿素聯合治療效果不理想的一些地區，甲氟喹聯用青蒿琥酯治療可能非常有效。

青蒿素的作用機制也佐證了這一點。研究表明青蒿素需要鐵或血紅素才能被激活。鐵和血紅素是血紅蛋白消化的副產物，在瘧原蟲成熟滋養體階段達到最大濃度。青蒿素一旦被激活，就會使許多寄生蟲蛋白和血紅素烷基化。血紅素烷基化也抑製血紅素的解毒過程^[3]。

這種獨特的激活和廣泛的靶向機制表明，單個蛋白靶點的突變不太可能引起耐藥性，這可能也解釋了為什麼青蒿素在數十年的廣泛使用之後仍然有效。

那麼這種作用機制是否能解釋瘧原蟲清除延遲的現象？

青蒿素在血液中的消除半衰期相對較短，而遊離血紅素和鐵的濃度在寄生蟲的整個生命周期中波動很大，並且在早期的環期較低。如果寄生蟲停留在發育的早期階段，也就是血紅蛋白降解受到限制的時候，它們存活的機會會更大。即使是對青蒿素不敏感的瘧疾原蟲，如果在感染的早期同步暴露，也可能出現對青蒿素治療的耐藥性。

因此，青蒿素耐葯株的生命周期發生了改變，其環期延長和滋養體期縮短，從而最大限度地減少了青蒿素的激活。

這一認識闡明了如何應對所謂的「青蒿素耐藥性」。由於青蒿素具有良好的耐受性，應考慮在寄生蟲脆弱的滋養體階段增加其藥物暴露的策略。相對較小的治療調整，如延長治療時間，可有效地克服目前的「青蒿素耐藥性」問題。

第二，我們目前有可以替代青蒿素的抗瘧藥物嗎？螺吲哚酮類藥物是新發現的強效抗瘧葯，不過，瘧原蟲中也已經出現了相關的耐葯突變，甚至在給患者使用之前就已經出現。將新葯與現有的抗瘧藥物聯合使用可以降低耐藥性風險。但最常見的(非青蒿素)聯合藥物本身也容易降低療效。

因此，有效性、安全性和耐葯風險方面優於青蒿素的新一代抗瘧葯似乎不太可能很快問世。

經濟因素也是需要考慮的現實問題。而大多數青蒿素聯合療法價格低廉(例如，迦納的青蒿素-苯芴醇治療療程不到10美元)。藥物開發項目的高成本影響新葯的價格，可能使得貧困的病人無法獲得治療。

在青蒿素研發40年之後，青蒿素仍然是抗瘧疾聯合治療藥物的首選。據瘧疾藥物研究所稱，甚至青蒿琥酯栓劑作為單一療法時，尚比亞偏遠村莊瘧疾的死亡率下降達96%。

因此，研究團隊認為青蒿素仍然是目前抗瘧疾一線藥物，對目前的治療聯合方案進行優化，最大限度地發揮現有抗瘧藥物的潛力，才是目前迫切需要付諸行動的方向。

參考文獻：

[1] Jigang Wang, et al. (2019). A Temporizing Solution to 「Artemisinin Resistance」. N Engl J Med, 10.1056/NEJMp1901233.

[2] Haldar K, Bhattacharjee S, Safeukui I. Drug resistance in Plasmodium. Nat Rev Microbiol 2018; 16: 156-70.

[3] Wang J, Zhang C-J, Chia WN, et al. Haem-activated promiscuous targeting of artemisinin in Plasmodium falciparum. Nat Commun 2015; 6: 10111.