世界睡眠日 | 關注睡眠障礙與高血壓

3月21日是世界睡眠日。根據《中國睡眠質量調查報告》，受訪者中顯示有83.81%經常受到睡眠問題困擾。多項研究顯示長期睡眠障礙與慢性疾病密切相關。高血壓的預防和管理都與人們的生活方式息息相關。今天我們重點推薦澳大利亞睡眠健康研究者發表的1篇文章，重點討論了多種睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停綜合征、睡眠時間異常、失眠等與高血壓的相關問題。希望我們可以關注睡眠健康，改善睡眠質量，減少或防止高血壓的發生。

---關鍵信息---

1. 阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）與高血壓：OSA患者可能會增加高血壓發生風險。高血壓合併OSA患者藥物治療通常比CPAP治療的降壓效果更好。

2. 睡眠時間異常與高血壓：睡眠時間過長與過短均與不良的健康狀況相關，例如心血管疾病、糖尿病和自測健康狀況較差。對於睡眠不足者，周末「補覺」可降低高血壓的發病風險。

3. 失眠與高血壓：失眠頻繁發生、長期失眠和/或同時存在睡眠時間過短均與高血壓密切相關。

4. 倒班工作與高血壓：倒班工作是導致高血壓和心血管疾病的危險因素。與固定的夜班工作相比，輪流倒班和交替倒班對心血管的危害更嚴重。

5. 下肢不寧綜合征（PLMS）與高血壓：通常認為PLMS可導致交感神經過度活躍，進而增加高血壓的發病風險。

流行病學

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是一種最常見的睡眠呼吸障礙（sleep-disordered breathing，SDB），多項關於OSA與高血壓相關性的流行病學研究並未獲得一致結果。

作為規模最大的社區多中心橫斷面研究，睡眠心臟健康研究（SHHS），共有6,152名受試者參與，年齡≥40歲，其中53%為女性。該項研究發現，在校正了混雜因素後，與未合併OSA的患者相比，嚴重OSA的患者相比未合併OSA患者的高血壓發生率更高。

但是，Vitoria睡眠隊列研究對1,557名受試者進行了7.5年的隨訪（校正了混雜因素）發現，OSA與高血壓發病並無相關性。另外，SHHS的5年隨訪研究發現，在2,470名基線時無高血壓的受試者中，校正了BMI後，AHI不再是高血壓發病的重要預測因子。

多項關於OSA對血壓影響的研究證明OSA可能會導致高血壓。一項於2015年對44項研究進行的meta分析發現，與未接受積極治療的對照組相比，CPAP治療可使收縮壓降低2.5（1.5~3.5） mm Hg，舒張壓降幅也有同等幅度的降低。使用下頜前置裝置可降低收縮壓和舒張壓，降幅相似。

高血壓合併OSA患者採取藥物治療通常比CPAP治療的降壓效果更好。例如，一項對比CPAP與纈沙坦對未治療高血壓患者的研究發現，纈沙坦的降壓幅度為CPAP治療的4倍。

Meta分析結果表明，對降壓藥物耐葯的高血壓患者伴發OSA時，採取CPAP治療在某種程度上更有效 [匯總後的平均收縮壓變化估計值?7.21（?9.04~ ?5.38） mmHg，平均舒張壓變化值?4.99（?6.01~?3.96） mm Hg]。

OSA與妊娠高血壓的關係日益受到關注。一項前瞻性隊列研究中，3,705名妊娠女性接受家庭主觀睡眠評估，結果發現，在合併OSA的情況下，妊娠早期和妊娠中期發生子癇前期的OR值（校正後）分別為1.94（1.07~ 3.51）和1.95（1.18~ 3.23）。SDB病情越嚴重，妊娠高血壓的風險就越高，其他研究也獲得了相似的結果。

對於CPAP治療在妊娠高血壓預防與治療中的作用，目前研究數量有限，但是均提示有獲益。2018年一項對既往研究的回顧分析表明，納入的7項研究均存在明顯的方法學缺陷，例如樣本量較小和乾預時間較短。因此，還需開展大樣本的隨機對照試驗來評估SDB治療對妊娠期高血壓的影響。

潛在機制

OSA與高血壓間的相關性機制存在多種信號通路，有些為雙向通路（圖1）。有人假設，OSA患者血壓升高的主要原因在於交感神經過度興奮。夜間間歇性缺氧和胸內負壓導致化學感受器被激活，交感神經外流增加，而且可持續至覺醒狀態時。在OSA患者中，腦乾中負責調節靜息狀態下交感神經活性的區域會發生變化，而CPAP治療可逆轉這些變化。

OSA患者間歇性缺氧也會導致氧化應激反應增加、代謝紊亂和全身炎症，這些都會導致血管重構、內皮功能失調和動脈粥樣硬化，進而增加高血壓的發病風險；同時，高血壓本身也可能會加重血管重構和內皮功能障礙（因此具有雙向關係）。Meta分析結果表明，CPAP治療可改善OSA患者的血管內皮功能，這支持了OSA造成血管內皮功能障礙的假說。

體液瀦留也可能參與了OSA與高血壓間的關聯。終末期腎病患者體液瀦留時會加重上呼吸道水腫，減少肺容量，二者使上呼吸道進一步縮窄，進而增加SDB的發病風險。妊娠期間，體液瀦留可以同樣增加母親罹患OSA以及高血壓的風險。

醛固酮是腎臟分泌的一種作用較強的鹽皮質激素，可以調節人體電解質平衡，可能會增加OSA患者發生高血壓的風險。OSA通過刺激腎素-血管緊張素系統導致高醛固酮血症，這一機制可由CPAP治療後血漿腎素和血管緊張素Ⅱ水準降低得以證實。

有證據表明OSA與高血壓之間至少有一個雙向通路，值得關注的是2016年一項系統性回顧（納入了11項研究）旨在評價降壓藥物對OSA病情的影響，結果發現降壓藥物治療雖然對OSA病情改善幅度較小，但有統計學意義，尤其是利尿劑作用更顯著，這可能歸因於血漿和細胞外液容量的減少。

臨床意義和未來研究方向

一般而言，採用減重、CPAP或下頜前置裝置等療法治療OSA僅使血壓有了小幅降低（例如，收縮壓和/舒張壓下降幅度為2~3 mm Hg），而獲得最佳療效者通常為耐葯的難治性高血壓患者。已有的證據表明，難治性高血壓患者和疑似OSA的患者應優先接受OSA評估和治療。但是，對於大多數OSA伴發高血壓患者，管理原則應該是控制OSA相關的癥狀（即嗜睡和情緒波動），如有癥狀，應採用CPAP或效果相似的治療方法，同時用藥物確保血壓達標。

流行病學

睡眠習慣受社會、文化、行為、環境和遺傳因素等多種因素的影響，這些因素均可影響睡眠質量、睡眠時間和睡眠持續時間。目前為止，睡眠持續時間是最容易測量也是研究最多的睡眠指標，通常將其定義為24小時內患者自報的平均睡眠時間（小時）。睡眠時間過長與過短均與不良的健康狀況相關，例如心血管疾病、糖尿病和自測健康狀況較差。已有證據提示，睡眠持續時間的長短與全因死亡率間存在相關性。

睡眠不足的定義通常為24小時內睡眠時間不足5 ~ 6小時。許多橫斷面研究發現，睡眠不足與高血壓風險增加有關，而且這種相關性在女性中更明顯。但是，大多數有關睡眠持續時間與高血壓關係的研究尚不能解釋合併OSA以及嚴重程度，而這是一個混雜因素，因為SDB與高血壓風險增加有關。

另外，這些研究對於睡眠持續時間的測量依賴於受試者自報的睡眠時間，並未使用體動記錄儀或多導睡眠圖這些客觀的測量方法。一項近期對500萬多受試者進行的meta分析結果顯示，睡眠不足與高血壓顯著相關[相對風險比HR1.17 （1.09~ 1.26）]。

有關睡眠不足者增加睡眠時間後對血壓影響的研究不多。一項對2,782名韓國受試者進行的研究發現，周末「補覺」可降低高血壓的發病風險。與每晚睡眠時間超過7小時的受試者相比，那些每晚睡眠時間少於6小時者的高血壓風險OR值是增加[OR, 1.73（1.13~ 2.64）]的，而周末「補覺」1小時與高血壓風險顯著降低具有相關性[OR, 0.83（0.72~ 0.95）]。這是今後的一個重要研究領域。

數項研究表明，睡眠時間過長者（定義為24小時內睡眠時間≥8小時）死亡率也會有所上升。近期多項meta分析和一項系統性回顧研究對睡眠時間過長與高血壓發病之間的相關性並未獲得一致結果。睡眠時間過長可能是另外一種混雜因素或疾病造成的健康狀況不佳的表現。

潛在機制

睡眠有助於調節自主神經功能、血壓晝夜節律的變化及其他重要的生理活動，這對於控制血壓極為重要。正常睡眠期間血壓會降低，這被稱之為「夜間血壓降低（杓型血壓）」。這種生理反應發生的原因是交感神經興奮性降低，人體處於臥位休息以及肌肉放鬆狀態。夜間血壓平均值（包括收縮壓和舒張壓）較日間血壓平均值降低10%~20%屬於正常現象。

但是，也在人群中發現了「非杓型血壓」，即有些人在睡眠期間血壓並未降低。缺少夜間杓型血壓節律是心血管風險的獨立強預測因子，這提示睡眠行為本身（以及可能存在的睡眠時間不足或睡眠質量較差）對血壓的控制發揮著重要作用。有關這種假設機制的研究較少。

臨床意義和未來研究方向

實施公眾教育和醫務工作者教育計劃，強調睡眠對整體健康的重要意義。建議成人每天的睡眠時間應達到7~9小時。同樣重要的是，需要開發延長睡眠時間的標準化工具並確定這些工具對血壓的影響。

流行病學

由於缺少對失眠的標準化定義，因此限制了對失眠的研究。大多數有關失眠的研究採用受試者自報的癥狀，罕有研究使用客觀檢測方法（如多導睡眠圖）評估睡眠和睡眠障礙。同樣，有關失眠的研究所使用的高血壓測量方法也各不相同，包括受試者自報、使用降壓藥、醫生測量血壓以及24小時動態血壓監測。

近期一篇meta分析探討了失眠與高血壓的相關性。目前為止，這些研究並未得出一致的結論，有些結論甚至截然相反，這種情況可能是由於存在諸多混雜因素，包括對失眠和高血壓的定義不同、受試者失眠持續時間和失眠癥狀嚴重程度存在異質性等有關。

總體的結論表明，失眠頻繁發生、長期失眠和/或同時存在睡眠時間過短均與高血壓密切相關。這可能提示對血壓影響最大的是睡眠不足，而不是失眠的其他方面因素，但是仍需進一步研究。

潛在機制

雖然對這一領域的研究較少，但研究結果已表明，失眠的診斷與睡眠障礙的嚴重程度（包括高喚醒狀態）均與下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度激活以及皮質醇分泌過多有關。自主神經系統和免疫系統的激活以及由失眠引起的炎症可能也促進了高血壓的發生。上述各種病理變化均可影響心臟的結構和冠狀動脈系統的健康以及心臟電衝動的傳導，但仍需進行深入研究。

臨床意義和未來研究方向

對失眠與高血壓相關性的研究，前提是需對失眠與高血壓的定義採取統一的標準，同時進行長期隨訪（＞6個月）。還需要考慮混雜因素的影響，例如睡眠和情緒障礙，並進一步開展臨床試驗來明確治療失眠是否會降低血壓和/或逆轉非杓型血壓。

流行病學

睡眠障礙（sleep disruption）的常見原因是不良的生活方式或工作壓力。在當今快節奏的社會，人們需要佔用更多的夜間時間，輪流倒班的工種也越來越多。據估計，在美國有29%的工人需要倒班工作，有15%的勞動力需要長期上夜班。與此類似，歐盟也報告了倒班工作者佔比較高（男性中有23%，女性中有14%）。在澳大利亞，16%的工人受雇於需要倒班工作的職業，日本的這一比例為23%。

有證據表明，倒班工作是導致高血壓和心血管疾病的危險因素。但是，文獻中報告的結果並不一致，而且研究結果並未得出結論。早期（1999年）的meta分析（納入了17項研究）發現，倒班工作與心血管疾病相關性的OR值的範圍為0.4~3.6。但是，這些研究質量較差，而且各項研究間由於方法學的差異而存在顯著的異質性。例如，對倒班工作和暴露時間的定義不統一，對照組的設計也存在問題。

2011年進行的一項回顧性研究重點探討了缺血性心臟病與倒班工作的相關性，結論是雖然有一些證據提示風險升高，但由於存在同樣的方法學缺陷，這個證據並不十分有力。

一項在2017年進行的meta分析納入了27項研究，受試者總人數為394,793人，該分析得出的結論是，倒班工作與高血壓之間存在顯著的相關性。在縱向隊列研究中高血壓的風險上升了31%[匯總OR值1.31（1.07~1.60）]，在橫斷面研究中，高血壓風險上升了10%（OR 值1.10 [1.00～1.20]。

如果meta分析中僅分析倒班工人，高血壓的風險會增加34%，夜班工人的亞組高血壓風險並未出現顯著上升，這提示與固定的夜班工作相比，輪流倒班和交替倒班對心血管的危害更嚴重。另一項更近期的回顧性研究同樣發現，倒班工作與健康狀況惡化（包括高血壓、血脂異常、心臟病、糖尿病、男性抑鬱障礙）之間存在顯著相關性。

總體來看，這些近期開展的樣本量較大、質量較高的研究均提示，倒班工作和高血壓之間存在顯著的相關性，尤其是輪流倒班的工人。

潛在機制

倒班工作與高血壓發生相關的潛在機制可能受多因素影響，而且目前尚未明確。可能的因素包括晝夜節律紊亂、長期睡眠不足、社會不穩定以及行為改變（飲食不健康和體力活動減少），這些均會增加肥胖和高血壓的發病風險。

一項系統回顧分析已發現，倒班工作與體重之間存在顯著相關性，這可能是由於不健康的飲食習慣和體力活動減少所致。晝夜節律紊亂常見於倒班工作的工人，這是由於他們的行為和環境方面的節奏與人體內在的晝夜節律相悖。例如，一項為期8天的實驗室研究發現，晝夜節律紊亂會導致24小時內的收縮壓和舒張壓分別升高3.0 mm Hg和1.5 mm Hg。此外，心血管標誌物的水準也會顯著上升（3%~29%），包括IL-6、CRP、抵抗素及腫瘤壞死因子-α。

另一個增加倒班工人高血壓風險的因素是睡眠不足。一項大規模的流行病學研究發現，睡眠時間過短會增加向心性肥胖、空腹血糖水準、高血壓、低密度脂蛋白膽固醇水準、高甘油三酯血症、代謝綜合征等的風險。

倒班工人如果伴有睡眠障礙可能一定程度解釋了這個人群中高血壓發病率較高的現象。例如，在美國經常需要倒班工作的警察中，有34%被發現患有OSA，有7%患有中重度失眠，而60%的澳大利亞卡車司機患有OSA。

臨床意義和未來研究方向

倒班工作，尤其是輪流倒班，對身體的主要傷害是日間警覺力下降、身體功能減弱以及職業安全風險明顯增加。如果這些傷害足夠顯著時，即可正式診斷倒班工作障礙。已發現有10%~32%的倒班工人有此癥狀。倒班工作障礙的診斷標準應進行細化，以能夠識別出日間警覺力受損。

目前還缺乏證據證明倒班工作障礙風險高的個體同樣也是高血壓和心血管疾病的高危人群。另外，目前並無研究結果提示對倒班工作障礙進行適當管理即可使血壓降低。

管理倒班工作障礙的主要目標是治療同時合併的睡眠障礙、在休息時間內促進睡眠、通過制定個體化的睡眠/覺醒/小睡時間計劃表來提高工作期間的警覺力，以及通過宣教來增進睡眠衛生、改進行為方式和飲食習慣。那些能夠促進睡眠、提高警覺力和優化晝夜節律的措施似乎也能提高倒班工人的心臟代謝功能以及降低血壓，但是，目前為止尚無相關證據。

倒班工作期間，保持警覺力是主要目標。某些情況下使用一些應對措施如咖啡因、小睡以及服用莫達非尼或阿莫達非尼這類保持頭腦清醒的藥物會有幫助，但是，這些藥物或成分會加重高血壓。

目前正在研究警覺力/晝夜節律的生物標誌物，同時通過建立生物數學模型來預測和有效地治療警覺力降低。這些決策仍需要在效力足夠的隨機對照試驗中加以驗證，而且需要考慮倒班工人的高血壓風險、心臟代謝功能紊亂以及心理健康問題。

流行病學

下肢不寧綜合征（Restless legs syndrome，RLS），又稱WillisEkbom病，是一種感覺運動障礙疾病，約有5%～10%的成人罹患此症，這種疾病嚴重影響睡眠和整體健康。

既往將RLS分為原發性/特發性和繼發性兩種類型，但在近期，由於這種分型可能會暗示不恰當的或未經證實的因果關係而飽受質疑。同時有人提議用「共病RLS」這個術語來定義與其他醫療狀況相關的RLS，例如妊娠、鐵缺乏、慢性腎衰竭以及精神疾病。

為數不多的幾項基於人群的研究已發現RLS與高血壓相關，但這些研究所得出的結論卻截然相反。方法學問題，包括研究設計、受試者類型、定義RLS的診斷標準、疾病發作的頻次和嚴重程度、隨訪時間長短、混雜因素的校正以及結果評價等方面存在的異質性可能是導致研究結果不一致的原因。

在著名的護士健康研究II中進行的一項針對女性的橫斷面研究發現，合併RLS綜合征的女性高血壓患者與未合併RLS綜合征的女性高血壓患者相比，OR值（校正了多重因素後）為1.20（1.10 ~ 1.30）。一項在美國開展的回顧性隊列研究表明，在那些同時合併「原發性」RLS和「繼發性」RLS的受試者中，高血壓的發生風險有所上升，風險比HR 分別為1.19（1.12~ 1.25）和 1.28（1.18~ 1.40）。但是，另外的一些研究在校正了可能的混雜因素後並未發現RLS與高血壓相關。

為探討RLS與高血壓的相關性，Shen等針對9項基於人群的橫斷面研究（總受試者人數102,408）進行meta分析發現，其中7項研究RLS與高血壓呈正相關，而另外兩項研究未發現顯著相關性。匯總分析發現，RLS受試者中的高血壓患病率高於無RLS者[OR 1.36（1.18~ 1.57）]。

潛在機制

RLS引起高血壓的潛在機制已有許多解釋，尤其是RLS患者頻繁出現因睡眠周期性肢體運動（periodic limb movements of sleep，PLMS）導致的自主神經過度活躍。PLMS是睡眠期間反覆發作的刻板的下肢屈曲運動，約有80%的RLS患者罹患此症，嚴重時也會累及上肢。個別的周期性肢體運動可造成一過性的心動過速、血壓升高、腦電圖活躍，而且可能會增加覺醒次數，因而干擾睡眠。因此，通常認為PLMS可導致交感神經過度活躍，進而增加高血壓的發病風險。

臨床意義和未來研究方向

流行病學研究表明，RLS與高血壓相關。儘管人們已提出了多種潛在的機制來解釋可能存在的因果效應，但目前已開展的研究數量還不足以獲得肯定的結論。關於RLS與PLMS是否為高血壓的病因，仍需進一步開展研究來評價。需要開展的研究包括：前瞻性的縱向研究、評價RLS治療效果的乾預性研究以及關於RLS與高血壓之間假設的病理生理機制的深入研究。

總之，雖然越來越多的證據支持多種睡眠障礙與高血壓之間的因果關係，但在許多情況下仍需進一步開展研究來驗證這些相關性，探討睡眠障礙乾預對高血壓防治的意義，深入理解睡眠和睡眠障礙與血壓控制間的相關性。只有完成了這些研究，我們才能獲得充足的證據證明——睡眠充足對保證人身安全、維持健康和幸福感具有重要意義。因此，當高血壓患者出現睡眠障礙時，建立健康的睡眠習慣並尋求及時治療，將是明智之舉。

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