一文讀懂：支架內血栓的形成機制與防治策略

作為臨床上冠狀動脈（冠脈）血運重建的重要方式，經皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）發展迅速，已成為恢復心肌血運再灌注的重要策略之一，同時PCI術後相關併發症也日益引起人們的重視，其中支架內血栓形成（stent thrombosis, ST）是最嚴重的併發症之一。醫心特邀哈爾濱醫科大學附屬第二醫院田進偉教授與大家分享了支架內血栓的形成機制與防治策略。內容如下，希望對您有所裨益！

經皮冠狀動脈介入（PCI）是治療冠心病的重要手段之一，可明顯改善患者的預後，但同時PCI術後相關併發症也日益引起人們的重視，其中支架內血栓形成（ST）是最嚴重的併發症之一（N Egl J Med 2007;356:1059-60），發生率雖然較低但病死率高達30％～50％。學術研究聯盟（academic research consortium，ARC）將支架內血栓分為明確的（definite）、可能的（probable）和可疑的（possible）三類（ Circulation . 2007, 115:2344-2351）。

明確的ST：指通過造影或者病理確定的ST，通過造影證實的ST並且至少下列中的一項在48小時內發生：新出現的急性缺血癥狀、急性缺血的心電圖表現、心肌壞死標記物增高，或經過屍檢檢查確定的ST。

可能的ST：在支架植入後一個月內發生的不能解釋的死亡；支架植入後與時間無關的，但沒有經造影證實的ST和無任何明確原因的與支架植入血管相關的急性缺血。

可疑的ST：從支架植入後30天發生的不能解釋的死亡。ST形成機制相對複雜，不同階段血栓，其機制明顯不同。

ST按照時間點分成三個時段：1） 早期ST：支架植入後0-30天，包括急性支架內血栓（支架植入後24小時內）和亞急性支架內血栓（支架植入後24小時-30天） ；2） 晚期ST：支架植入後30天-1年；3）極晚期ST：支架植入後超過1年。

關於各種ST的流行病學，5年隨訪研究顯示，SES植入後，ST的總發生率為1.4%，BMS植入後ST的總發生率為1.3%，SES極晚期ST的發生率為0.3%，BMS極晚期發生率為0.04%（N Egl J Med 2007; 356:1030-9）。ST主要歸因於手術操作、血小板抵抗、患者用藥依從性差、支架貼壁不良、內皮化不良、過敏反應及新生斑塊破裂。

支架血栓形成機制的研究與探索

然而在不同階段，影響ST發生的因素有明顯的區別，目前認為急性期ST主要與介入操作相關，包括支架膨脹不全、長支架植入、多支架植入及重疊支架等均有可能增加ST發生的風險。而亞急性、晚期ST則主要與抗栓藥物依從性差、支架表面內皮化延遲與晚期貼壁不良等因素有關。

目前關於ST的發生機制仍尚未完全明確，甚至是多種因素協同導致血小板活化、粘附與聚集來誘導血栓形成。另外，隨著腔內影像學特別是光學相乾斷層成像技術（optical coherence tomography, OCT）的發展和應用，新生動脈粥樣硬化（neoatherosclerosis, NA）被發現是晚期和極晚期ST發生的最重要因素。

對於不同種類支架植入對支架內新生動脈粥樣硬化形成機制與形態差異很大，BMS植入術引發內皮層剝脫，導致血小板聚集、炎症反應、血管平滑肌增殖和遷移，細胞外基質形成等一系列病理反應，造成血管再狹窄，引起局部缺氧與炎症反應，新生血管形成，其病理生理過程類似於原位動脈粥樣硬化斑塊形成過程。

DES的使用，減少再狹窄現象的發生，但是會引發血管再內皮化過程的延遲以及晚期血栓的發生（ J Am Coll Cardiol , 2006, 48 （1） : 193202.）。組織病理學研究表明，血管內皮化不全，引起持續性慢性炎症細胞浸潤，誘發支架小梁覆蓋不全，是致支架內血栓形成的重要過程之一（ Circulation, 2009, 120（ 5）: 391-399）。

正常的血管內皮功能和完整的血管內皮結構對抑製動脈粥樣硬化起到了重要的防禦作用。內皮系統穩態消失，則促進了新生動脈粥樣硬化的形成。由於推遲的內膜修復，血液中的炎症細胞能夠由受損內皮層浸潤到內膜下區域，致支架血管壁處於長期高敏反應，DES內新生動脈粥樣硬化形成是一個相對快速的過程，與原位早期斑塊緩慢甚至可逆的過程有明顯的區別。

在DES植入1-3年，就能發現由於新生斑塊破裂引發的ST，甚至在可降解的藥物支架內也發現支架內新生動脈粥樣硬化斑塊繼發血栓形成。DES植入後，NA的發生可能主要與聚合物塗層誘導的炎症反應及抗平滑肌增殖藥物引起的內皮癒合延遲和功能不全有關（ JACC Cardiovasc Interv. 2011; 4: 1075-1078），並誘發單核細胞粘附，進而導致動脈粥樣硬化的發生。屍檢研究更進一步將新生動脈粥樣硬化定義為具有或不具有壞死核心的新生內膜內富含脂質的泡沫巨噬細胞（ J Am Coll Cardiol . 2011; 57 : 1314-1322）。

近年來，生物可降解支架（BVS）的出現將支架的技術帶入了一個新階段，對比BMS、DES，其更利於血管的正性重構和能夠承載抗增殖藥物等多項優點，逐漸進入臨床醫生的視野。然而，在可降解支架植入後的隨訪研究中，分別在10個月、18個月行OCT檢查發現，42.1%的患者植入的BVS發生支架不連續，18.4%的患者出現了支架內的新生動脈粥樣硬化（ J Am Coll Cardiol 2017 ; 70 : 2330–44），這也是BVS支架內血栓發生率較高的原因之一，是BVS未來需要解決的重要問題。

針對早期支架內血栓的形成，優化手術策略將是防治急性期支架內ST的重要方式。腔內影像學檢測手段如OCT與IVUS，能提供管壁橫截面的面積、分辨斑塊的大小、成分及分布情況，可以發現支架植入後支架的膨脹不足和貼壁不良，指導下選擇植入支架大小與植入策略，對減少急性ST發生起到至關重要的作用，目前IVUS與OCT都已經在ESC指南中得到IIa推薦。

晚期和超晚期支架內血栓的防治不僅要利用目前信息化技術有效管理患者的抗栓治療，提高其依從性，監測效果，更應對患者進行個體化的抗栓治療。

支架植入後雙聯抗血小板治療的最佳持續時間現仍是不清楚的，尤其在一些高缺血或高出血風險患者人群，合理的抗血小板治療方案尤為重要。另外，支架平台優化也是一個重要的方式，在當今如火如荼的轉化醫學研究中，我們應當從基礎科研中進一步的探求支架內血栓的形成機制，整合目前支架平台的優劣點，研發新型支架服務於臨床降低支架內血栓。

專家簡介

田進偉 主任醫師、教授、博士生導師，哈醫大二院心內科病區副主任，心肌缺血教育部重點實驗室PI。畢業於哈爾濱醫科大學(導師：於波教授)，曾留學哈佛醫學院。主要從事於冠心病基礎、轉化及臨床研究，發表SCI文章50篇，獲得教育部青年長江學者、國家萬人計劃、首批龍江科技英才，主持國家與省部級課題11項。擔任中華醫學會心血管病學分會動脈粥樣硬化與冠心病學組委員、中國醫師協會心血管內科醫師分會青年醫師工作委員會委員、中國醫師協會臨床精準醫療專業委員會青年委員、哈爾濱醫科大學學術委員會委員。

編輯/排版：Lily、Cath/Lily