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B肝在研新藥APG-1387,歐肝會點評,誘導慢性轉急性機制_臨床

關注到B肝在研新藥APG-1387,由亞盛醫藥自主研發的IAP抑製劑,在2020年歐洲肝病學會年會(EASL 2020)發表的最新內容。最新研發進展更新於2020年8月27日,由我國南方醫科大學南方醫院感染內科張小勇教授評述本次EASL 2020關於APG-1387臨床前和最新研究進展(見下圖)

B肝在研新藥APG-1387,歐肝會點評,誘導慢性轉急性機制

歐洲肝病研究學會,簡稱為歐肝會,是全球權威的肝病領域學者研究討論會。每次國際肝病年會(ILC)均有肝病領域最前沿臨床科學以及肝病學最新進展在此公開。今年EASL 2020已推遲至8月27日-8月29日線上舉辦,而亞盛醫藥專注於慢性B肝、腫瘤以及衰老相關治療創新藥物開發,根據亞盛醫藥本次公開信息,APG-1387是該公司1類新藥IAP抑製劑,用於治療B肝病毒感染的一項已進入人體臨床研究。

該藥主要通過模擬內源性SMAC分子降解IAPs,從而誘導與加速細胞凋亡進程(藥物機制來自原文點評)。值得一提的是,IAP抑製劑進入人體臨床試驗方向,APG-1387為我國首例,目前正處於治療慢性B肝以及實體瘤等臨床領域研究。在國內該藥已進入臨床II期招募中,試點醫院:南方醫科大學南方醫院,II期登記日期2020年6月3日,試驗題目:APG-1387聯合恩替卡韋片在慢性乙型肝炎患者中的II期臨床研究(見下圖)。

注意到,APG-1387為南方醫科大學南方醫院感染內科張小勇教授研究課題,本次歐肝會張小勇教授分析了該藥臨床前更多發現,例如,該藥可以通過獨特凋亡誘導與免疫調節機制,實現清除多種慢性B肝攜帶小鼠模型中的病毒,IAP抑製劑的有望作為B肝功能性治愈的新型免疫治療方法(來自原文點評)。以下來自張小勇教授8月27日原文評述:

讓人感興趣的是,APG-1387除具有誘導細胞凋亡外,同時具有調節機體免疫系統效應。我們的研究顯示,基於IAP抑製劑的APG-1387可以打破慢性B肝小鼠模型肝內的免疫耐受微環境,顯著提升針對病毒的特異性T細胞應答,誘導B肝的慢性感染轉化為急性感染的免疫狀態,從而發揮促進機體清除體內B肝病毒作用。這種全新機制是B肝未來實現功能性治愈的希望,我們正在進一步深入研究這種機制找到新療法。

亞盛醫藥CEO楊大俊博士原文評述:全球針對慢性B肝創新藥開發,目前仍然還未滿足臨床需求,APG-1387是中國首例基於IAP抑製劑進入人體臨床試驗的創新藥並進入II期研究,本次歐肝會公布了該藥臨床前數據,進一步向醫藥學界展示了APG-1387在清除慢性B肝患者體內B肝病毒的潛力,我們將加快臨床開發,期待盡早為慢性B肝患者提供新療法。

臨床前數據點評:在和對照組比較時,APG-1387應用於3種不同慢性B肝小鼠模型治療4-20周後,完全可以清除血清HBV-DNA、B肝e抗原以及B肝表面抗原、感染肝組織的B肝核心抗原與病毒複製中間體,同時在停用APG-1387後,3種慢性B肝小鼠模型均為出現反跳。研究人員發現,在注射APG-1387後,能夠檢測到在B肝核心抗原陽性肝細胞中的活化型caspase-3表達,轉氨酶水準快速升高,並且峰值與基線的表面抗原相關。

但是,泛caspase蛋白酶抑製劑Emricasan,或Z-VAD-FMK都無法阻斷B肝在研新藥APG-1387的抗B肝病毒活性。深入發現這種清除機制可能與肝內病毒特異性CD4+和CD8+T細胞的頻數和功能上調有關,並且TNFα敲除、CD4+或是CD8+T細胞缺失都可以徹底阻斷APG-1387對B肝病毒的清除效應。臨床前研究結果顯示,APG-1387具有獨特的凋亡誘導與免疫調節作用,以清除多種慢性B肝小鼠模型的病毒感染。

小番健康結語:以上B肝在研新藥APG-1387最新進展,來自8月27日南方醫科大學南方醫院感染內科張小勇教授在歐洲肝病學會年會(EASL 2020)的口頭報告內容。APG-1387在治療實體瘤方面,目前已在中國和澳大利亞完成臨床I期劑量爬坡試驗,正在美國進行和帕博利珠單抗聯用治療的Ib/II期臨床試驗。2020年2月,在我國獲批APG-1387聯合紫杉醇、吉西他濱用於治療晚期胰腺癌的Ib/II期臨床試驗,同時,正在進行的是,上述提到的APG-1387聯合恩替卡韋片在慢性乙型肝炎患者中的II期臨床研究,並已於6月份完成首例給藥。返回搜狐,查看更多

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