因「病」製宜，日達仙免疫治療「強強聯合」

免疫治療未來的發展方向必定為「強強聯合」。日達仙作為免疫調節劑，對於調節患者免疫失衡狀態具有重要作用，通過早期應用，將為免疫檢查點抑製劑等新型免疫治療方法「打好基礎」。

6月21至24日，第一屆CSCO腫瘤支持與康復治療學術年會暨第十四屆全國癌症康復與姑息醫學大會在蘇州金雞湖畔順利舉行。本屆大會的主題是「支持與姑息使癌症治療更有效」，聚焦腫瘤支持與姑息治療，吸引了全國腫瘤學界逾5000位專家學者及醫藥企業代表與會，通過深入廣泛的學術交流及研究進展分享，共謀腫瘤支持與姑息治療發展之路。

近年來，免疫治療的發展方興未艾，在腫瘤綜合治療中的重要地位愈加凸顯。本次姑息會特別設定了免疫治療專場，來自全國各地的腫瘤領域專家共聚一堂，就腫瘤免疫治療的最新研究進展及面臨挑戰進行了探討。會議期間，記者特別採訪了青島大學附屬醫院邱文生教授及華中科技大學同濟醫院張必翔教授，邀請其分別就膽道腫瘤及肝癌領域免疫治療的進展分享了自己的經驗及看法。

1. 近年來免疫治療在多個瘤種中取得了突破性的成果，呈現出越來越火熱的發展趨勢，作為膽道領域的專家，請您介紹下膽道腫瘤中免疫治療的應用現狀和療效如何？

邱文生教授：2014年，美國FDA首次在人類歷史上批準了PD-1單抗用於晚期黑色素瘤的治療，從這之後，PD-1/L1單抗免疫治療的發展如同從星星之火到燎原之勢。PD-1/L1單抗治療腫瘤的基礎是T細胞，其可向免疫系統發送指令來殺傷腫瘤細胞，同時表達PD-1，而腫瘤細胞則可表達PD-L1。當「T細胞」表達的PD-1與「腫瘤細胞」表達的PD-L1結合後， T細胞向免疫系統發送殺滅腫瘤細胞的指令被阻斷，導致腫瘤生長。PD-1/L1單抗則可阻斷腫瘤細胞與T細胞結合，從而使T細胞保持殺傷腫瘤細胞的功能。

膽道系統腫瘤的惡性程度非常高，迄今為止，僅有少部分腫瘤可通過手術達到根治，大部分患者無法獲得良好療效。從目前臨床治療來看，PD-1/L1單抗治療膽道惡性腫瘤多為個案報導。在這些個案報導中，我們看到常規治療失敗後的膽道腫瘤患者，接受免疫靶向治療後疾病獲得了一定程度的緩解，但目前依然沒有大規模的隨機雙盲臨床試驗來證明PD-1/L1單抗在膽道腫瘤中的治療效果，仍需我們繼續探索。

2. 在抗腫瘤治療中，保證患者安全是重中之重，請結合經驗談談臨床實踐中該如何管理腫瘤治療中的不良反應？

邱文生教授：對於惡性腫瘤放化療後的不良反應管理，我們提倡全程管理，從抗腫瘤治療開始到患者臨終進行持續乾預，減輕治療毒副反應。與化療相比，大部分免疫靶向治療的毒副反應相對輕微，大約10%的患者會出現較為嚴重的毒副反應，約三分之一的患者會出現流感樣癥狀。若患者一旦出現免疫性肺炎、心肌炎、神經系統病變等致命性毒副反應時，臨床應密切觀察，立即進行多學科會診，給予患者快速有效的治療，防止致死性後果的發生。通常，在治療前應對患者進行詳細的全面檢查，例如胸部CT檢查、心臟超聲檢查、心肌酶譜檢查等，從而有效地避免嚴重毒副反應的出現。

3. 免疫聯合治療，例如非特異性免疫治療和特異性免疫治療的聯合，可以為患者帶來一些獲益，這些獲益都具體表現在哪些方面？

邱文生教授：近年來，學術界對免疫治療的聯合治療進行了諸多探索，包括免疫治療與化療、放療、靶向、免疫治療的聯合以及新型免疫治療藥物與傳統免疫治療藥物之間的聯合。我們知道，免疫治療最重要的環節是免疫微環境的調節，所以我們可以先使用傳統免疫治療藥物，例如日達仙等藥物進行基礎治療，使患者恢復良好的免疫狀態，隨後應用PD-1/L1單抗等藥物進行治療，這可能會取得意想不到的效果。對於基礎治療開始的時間，我們認為儘早、持續治療，可能會取得更好療效。

4. 您如何看待未來免疫治療的發展方向？

邱文生教授：未來的免疫治療發展方向一定是強強聯合，從現有臨床資料來看，單用PD-1單抗的療效劣於PD-1單抗聯合CTLA-4的療效，無論從PFS或其他生存指標而言，都可以看到聯合治療的優勢。

1. 肝癌圍手術期管理中，您認為臨床最關注的問題有哪些？一般是如何處理的？

張必翔教授：肝臟是人體最大的免疫器官，我國原發性肝癌患者中約80%~90%合併慢性乙型肝炎及不同程度的肝硬化。肝臟作為免疫器官，在發生肝癌時會受到雙重免疫打擊，第一是乙型肝炎造成的免疫功能失衡，第二是肝癌造成的局部免疫功能的喪失。在肝癌圍手術期處理時，我們需要關注以下三方面問題。第一，圍手術期要進行抗病毒治療，將病毒滴度降至安全水準，才可實施手術。第二，肝癌大手術創傷可能會導致進一步免疫功能的損傷，造成併發症的發生，甚至造成肝癌的早期複發和轉移，所以我們要進行免疫功能失衡的處理，採用日達仙等免疫調節劑將患者的免疫功能調整至接近或達到免疫平衡的狀態。第三，需要密切關注術後全身性炎症反應綜合征的處理。

2.不同治療手段聯合應用已經成為腫瘤治療的發展趨勢，免疫治療與其他治療手段的聯合更成為個中翹楚，請您談談目前手術聯合免疫治療在肝癌治療中的應用現狀，以及給患者帶來的獲益？

張必翔教授：除了前面提到的肝炎及肝癌等疾病造成的免疫失衡之外，手術創傷及手術之後免疫功能低下可能導致的感染等都會進一步損害機體的免疫功能。而手術聯合免疫治療則是調整患者免疫狀態的一種方法，我們需要在術前、圍術期、術後通過免疫調節使患者免疫功能恢復平衡。針對腫瘤本身，不同的患者應採用不同的治療方案。肝癌的發生髮展處於一個動態變化的過程，同樣其免疫功能損害也在不斷發展變化，且不同個體間的差異較大。臨床應根據不同個體的不同階段採用不同的免疫乾預手段，以達到最佳的免疫平衡狀態，確保患者獲益最大。

3. 有文獻表明，小肝癌切除術後使用日達仙對比單純手術能夠顯著延緩腫瘤複發，延長患者生存期，可否請您展望一下傳統的非特異性免疫治療藥物未來在肝癌治療中的應用前景以及發展方向？

張必翔教授：臨床實踐證明，越小的腫瘤、越早採取免疫乾預，其效果就越好。乙型肝炎相關性肝癌的免疫治療與其他器官相比具有特殊性及迫切性，為什麼？這是因為其本身存在不同機制造成的免疫失衡，需要採取有效手段恢復肝臟的免疫平衡。實際上，人體在患病之初就已啟動固有免疫系統進行抵抗，但這就像軍隊作戰，一旦作戰時間太長，固有免疫系統的功能就會被削弱。如果自身無法恢復，人體就需要外源性補充，而日達仙等外源性補充臨床可達到較好效果。日達仙作為一種非特異性免疫治療藥物，可以恢復機體的免疫功能，對恢復肝癌患者特別是乙型肝炎相關性肝癌患者的免疫狀態具有良好作用。

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