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AATLD在研新藥Belcesiran,I期中期數據,可顯著減少異常AAT蛋白_Dicerna

Alpha-1抗胰蛋白酶(AAT)缺乏症屬於一種罕見遺傳病,主要由SERPINA1基因突變引起,可以導致肝髒和肺部疾病。Dicerna Pharmaceuticals公司公布,旗下針對這種罕見遺傳病的在研藥物Belcesiran I期臨床試驗中期結果(可見下圖;來源Dicerna)。

AATLD在研新藥Belcesiran,I期中期數據,可顯著減少異常AAT蛋白

熟悉Dicerna的人應該了解,其主要運用專有的GalXC™ RNAi平台推進開發基於RNAi療法藥物,包括在研B肝新藥RG6346,也是Dicerna公司自主研發的。宣布了4項已完成的主動治療中期結果Belcesiran I期雙盲、安慰劑對照、隨機試驗的劑量隊列(0.1、1.0、3.0 和 6.0 mg/kg),belcesiran是一種在研基於GalXC™ RNAi治療劑,正被用於臨床開發,用於治療這種罕見遺傳病——α-1抗胰蛋白酶缺乏性肝病(AATLD)。

AATLD是一種罕見遺傳病,可以導致肝髒各種病變,包括發生HCC可能。來自該中期分析數據表明,服用單劑的belcesiran後,受試者的血清α-1抗胰蛋白酶 (AAT) 出現劑量依賴性下降。在該分析之中,還發現belcesiran具有可接受的安全性,且通常具有良好耐受性。目前,該研究藥物的 I期試驗最終劑量隊列(12.0 mg/kg)的主要治療評估期正在進行中。

Belcesiran I期設計方法

這項針對罕見遺傳病AATLD的I期臨床試驗設計是這樣的,I期試驗旨在評估單次皮下注射研究藥物belcesiran 0.1、1.0、3.0、6.0 或 12.0 mg/kg與安慰劑相比的安全性、耐受性、藥代動力學(PK)和藥效學(每組 n=6;2:1 隨機化)在成年健康志願者中。

包括高達6.0 mg/kg belcesiran劑量給藥分析中,大於0.1 mg/kg劑量實現的平均最大血清AAT下降幅度為:50% (1.0 mg/kg)、69% (3.0 mg/kg)和 80% (6.0 mg/kg)。在接受6.0 mg/kg治療的4名受試者中,研究人員觀察到AAT最大下降依次為91%、87%、79% 和 62%,而後者出現伴隨皮膚感染(與belcesiran無關)和C-反應蛋白水準顯著升高(CRP;衡量體內炎症的指標)。已知的CRP與AAT在感染時,都會升高。

這項I期研究沒有報告嚴重不良事件。所有治療中出現的不良事件(TEAE)均為輕微級,除3個TEAE為中度,並且被確定為與belcesiran無關。對於本分析中包括任何belcesiran劑量隊列,在治療期間未報告肺功能或實驗室檢查的臨床顯著變化。

目前,這項I期臨床試驗的最終劑量隊列為12.0 mg/kg正在進行中,該隊列數據未被納入本中期分析中。Dicerna公司計劃在2021年即將開始的醫學大會上,展示所有這項 I期劑量隊列的額外結果。

AATLD具體指什麽?它對肝髒會產生哪些影響?

前面已介紹,這是一種罕見的遺傳病,AAT蛋白在肝細胞中產生並在血液中循環,AAT通過中和中性粒細胞彈性蛋白酶,來保護肺部和身體其他部位。中性粒細胞彈性蛋白酶,這是一種抵抗感染的酶,但如果AAT無法充分調節,也會損害健康組織。大多數嚴重AAT缺乏症的患者,屬於Z等位基因(PiZZ基因型)純合子。在肝髒中,突變的Z-AAT蛋白的錯誤折疊,可導致該蛋白在肝細胞中聚集,導致肝損傷發生,包括可能進展為肝髒各種病變。

估計大約有10%或更多的成人AAT缺乏症患者,會患上具有臨床意義的肝病。同時,AAT缺乏症患者也可能患上肺病,包括肺氣腫。研究藥物Belcesiran,它是一種還未上市,正處於臨床開發階段的皮下給藥GalXC™ RNAi療法,可以靶向α-1 抗胰蛋白酶 (AAT),正用於這種AAT缺乏性罕見遺傳病(AATLD)。作用機理方向,Belcesiran可以靶向負責產生異常AAT蛋白的基因,來減少肝髒中AAT產生。

小番健康結語:從研發特點看,研究藥物Belcesiran延續了Dicerna公司基因沉默技術,即GalXC™ RNAi療法。上述介紹的是它的 I期臨床試驗中期結果,具有可以接受的安全性和耐受性,治療期間AAT水準呈劑量依賴性下降。有效性方向,belcesiran可能顯著減少異常的AAT蛋白產生,這一中期結果也可能為AATLD這種罕見遺傳病領域藥物開發帶來更多希望。返回搜狐,查看更多

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