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B肝新型聚合酶抑製劑,開發數量正減少,新機制依然是探索階段_藥物

在全球慢性B肝新藥研究領域,除了我們所見到的核心蛋白抑製劑、B肝表面抗原抑製劑、RNA去穩定劑、RNA干擾、反義寡核苷酸、治療性疫苗、FXR受體激動劑、TLR激動劑等新機理候選藥物之外,我們也能夠看到,全球仍有科學家正在開發新型聚合酶抑製劑。

B肝新型聚合酶抑製劑,開發數量正減少,新機制依然是探索階段

一、開發數量正在減少

聚合酶抑製劑(NRTIs),即我們所說的核苷(酸)類似物(NAs),如當前的恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯(TDF)和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)。從NA長期開發經驗來看,NRTI的單一療法可能會導致耐藥病毒出現,因此,這一新藥研發方向,未來將會是組合NA之一的方式,在對耐藥病毒可能產生協同抑製作用。

比如,已終止研發的B肝新藥CMX157(Chimerix公司研發,2期),它是一種替諾福韋前藥,新型聚合酶抑製劑,即Tenofovir exalidex。它的主要研發意義是,因其新的脂質偶聯製劑顯示出特定肝髒營養,可以減少與骨骼和腎髒相關的不良反應。已經公布的其中期數據表明,100毫克劑量的CMX157可以導致平均HBVDNA為3.63 log10 IU/mL。

還有一款新型聚合酶抑製劑是貝西福韋(Besifovir dipivoxil maleate),在其已經公布的48周治療後試驗數據,它和替諾福韋相比,其抗病毒作用沒有顯著差異。之所以,全球仍在繼續開發新型聚合酶抑製劑新藥,主要是提供患者更多替換選擇。

二、未來相同靶點的開發方向

從全球慢性B肝新藥研發看,新型聚合酶抑製劑的開發數量已經明顯減少,NRTIs未來方向應主要以減少暴露於骨骼和腎髒毒性和增強抗病毒作用為主。值得注意的是,NRTIs不僅僅在HBV領域,也被廣泛用於HIV領域。干擾素(IFN),是抑製作用機理和NRTIs完全不同的現有方法,在提高HBV抗病毒作用方向,在未來NRTIs+IFN的組合方式,或將有助於提高其有效性。

三、新機制探索

B肝病毒是導致全球大部分慢性肝病和HCC主要原因,這也是一個極度尚未滿足的醫療需求,現有方法想要從肝細胞中根除B肝病毒方向收效甚微,往往需要長期甚至終身給藥(NAs),因此,基於以上原因,科學家正在研究針對B肝病毒生命周期各個步驟的新藥物。

現有已經開發的藥物,主要是核苷類似物,它們可以抑製HBV複製,但還無法從肝細胞中根除HBV。最主要原因是,HBV共價閉合環狀DNA(cccDNA)的持續存在,還有慢性B肝患者的免疫系統無法建立足夠的免疫反應。因為這些原因,慢B肝患者才需要延長甚至終身使用NA,並且這些現有方法都不能消除患HCC風險。因此,科學家正在深入探索HBV生命周期,針對特定靶點的在研新藥正在開發或處在臨床研究階段。

小番健康結語:不難看出,目前一些新機制藥物的組合或NA組合新機制藥物,已在促使B肝表面抗原水準下降方面帶來一些進展。但從藥物機理方向,NAs+cccDNA抑製劑可能更加接近當前目標。因為如正在開發的病毒進入抑製劑Myrcludex B,它也是一種新型直接抗病毒藥物(DAA),組合效力即便比單獨應用更強,對已經感染細胞也不會受到影響,因此,這種組合也不容易實現功能性治愈HBV。

許多人問,CRISPR/Cas9是否可以實現更高目標?目前這種技術有許多障礙,主要集中在遞送問題、宿主基因組脫靶效應等。表觀遺傳修飾劑,也是一類比較有潛力的技術,因為它能夠刺激肝細胞周轉,防止cccDNA池更新,從而幫助減少HBV病毒庫,但這種技術目前存在特異性問題,這類化合物可能會改變染色質調節。返回搜狐,查看更多

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