大自然的饋贈：來自土壤的抗生素

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幾十年以來，我們都是一直在使用抗生素來治療結核病（TB）。但導致這種疾病的微生物——結核分枝杆菌已出現了“反擊”。當遇到現有藥物（如利福霉素）時，該細菌通常會發生變異，並對治療產生耐藥性。如今，利福霉素的耐藥性正在穩步上升，這給試圖對抗結核病的醫生提出了難題。

根據美國洛克菲勒大學科學家團隊的一項研究，大自然或許能為我們提供解決方案：土壤中發現的一種天然抗生素可以消滅突變的分枝杆菌。該研究近日已發表在《Nature Communications》上。

大自然的抗生素

利福霉素（簡稱Rif）靶向細菌RNA聚合酶（RNAP）並廣泛用於治療感染，包括結核病。RNAP是一種對於細菌生存至關重要的酶。當編碼RNAP的基因突變時，就會產生抗性，即使微小的遺傳變化也可以阻止Rif與RNAP結合，並阻礙其功能。

為了避免抗生素耐藥性，研究人員需要一種類似Rif的藥物，即使在存在突變的情況下也能與RNAP結合。通常許多科學家會選擇在實驗室中合成這類分子，但是Sean F. Brady教授卻將目光轉向大自然。

Sean F. Brady

他說：“利福霉素由一種細菌天然產生得。所以我想尋找大自然是否也製造了Rif的類似物，即看起來像利福霉素但卻稍有不同的分子。”

為了鑒定這種物質，Brady實驗室對采集自全美國各地的土壤樣本中的微生物進行了基因測序。他們希望找到與Rif基因相關的抗生素，但是具備很小的變異使它們能與突變的RNAP結合。

研究人員在土壤樣本中發現了一組天然抗生素，名為kanglemycin（簡稱kang），kang與利福霉素共用大部分基因。此外，博士後研究員James Peek的分析表明，這些抗生素能夠對抗那些對Rif沒有反應的細菌。

Brady推測，kang可能是在應對類似醫院環境進化壓力的過程中出現的。在臨床環境中，細菌通過不斷發展的保護性突變以對抗生素的攻擊做出反應。魔高一尺道高一丈，反過來，研究人員也會開發出更強大的抗生素。隨著時間推移，細菌又會進一步發生突變來逃避新的攻擊，如此這般周而複始。Brady認為，在自然界中，細菌和抗生素也可能是以類似的“軍備競賽”方式存在的。

土壤中的細菌相互競爭。某種細菌能脫穎而出的途徑就是產生像Rif這樣的毒素，它們可以作為天然抗生素。與醫院中的細菌一樣，土壤中的細菌也會以突變的方式來應對這種威脅，這些突變會帶來針對毒素的抗性。但隨著時間的推移，處於競爭關係的細菌也會突變，產生更強的抗生素。Brady推測，kang或許就是這種競爭的產物。

他說：“天然抗生素很可能面臨著與臨床環境中相同的選擇壓力。如果情況的確如此，那我們就能找到利福霉素的類似物，就像kang一樣來應對抗生素耐藥性。”

一個有用的聚合酶“口袋”

為了弄清楚是什麽使這些新發現的抗生素能夠有效應對突變的結核菌株，研究團隊分析了它們的結構。他們發現，儘管kang類似利福霉素，但是它擁有幾個獨特的特性，包括附在核心結構上的一種額外的糖和一種額外的酸。研究人員發現，這些微小的纖維賦予了這種分子一種新的結合和干擾RNAP的方式，使kang能靶向不受Rif影響的細菌。

圖片來源：《Nature Communications》

研究人員說：“我們發現額外的糖可以使kang停駐在其他藥物無法利用的RNAP‘口袋’中。事實上，在這項研究之前，我們並沒有意識到存在這樣的‘口袋’。”

這個停駐位置的發現為研究人員提供一種開發更強力抗生素的新策略。在發現了這個隱藏的RNAP口袋後，科學家們就能尋找或合成利用它的新藥了。

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