小細胞肺癌可能用免疫治療了？這次不是O葯K葯丨肺癌資訊

不想錯過界哥的推送？

肺癌資訊第5期，又有很多新進展~

文丨Mark

• 小細胞肺癌（SCLC）：聯合PARP或CHK1抑製劑能夠增強PD-L1抗體療效

• IMpower150研究亞組分析：肝轉移肺癌患者也能從4藥方案中獲益

• PI3K抑製劑治療實體瘤，臨床研究結果令人失望的原因何在？

01

SCLC：聯合PARP或CHK1抑製劑能夠增強PD-L1抗體療效

儘管免疫檢查點抑製劑在肺癌治療中大放異彩，但其在SCLC患者中的療效不盡如人意。近期，MD Anderson的研究者在《Cancer Research》上發表了一篇論著，探索了探索了免疫檢查點抑製劑聯合DNA損傷反應（DNA damage response，DDR）通路抑製劑用於SCLC的新治療策略。

靶向DDR通路，如PARP和檢查點抑製劑1（CHK1）是治療SCLC的一種新策略，已有一些DDR抑製劑被批準用於治療其他腫瘤（PARP抑製劑）或處於臨床研究階段。

首先，研究者發現，CHK1抑製劑prexaseritib和PARP抑製劑奧拉帕利（olaparib）能夠在體內和體外增強腫瘤PD-L1的表達。不僅如此，CHK1抑製劑能夠增強PD-L1抗體抗腫瘤免疫療效。

在動物實驗中，prexaseritib聯合PD-L1單抗組的10隻小鼠，有6隻取得完全緩解（CR）的療效。完成21天的治療後，在小鼠腫瘤中發現，聯合組中CD3+T細胞和CD8+殺傷性T細胞的浸潤較對照及PD-L1抗體單葯組顯著增加，CD44+記憶/效應T細胞也顯著增加。提示prexaseritib靶向CHK1聯合PD-L1通過增加細胞毒性T細胞的浸潤來增強其抗腫瘤免疫反應。

圖1：prexaseritib動物實驗結果

另一方面，研究者也探索了PARP抑製劑奧拉帕利對PD-L1抗體免疫治療療效的作用。研究者採用了同樣的方法，發現在SCLC移植瘤小鼠模型中，奧拉帕利聯合PD-L1抗體組所有的小鼠在治療第7天取得腫瘤的完全退縮，並且這一療效持續到了第80天。

圖2：奧拉帕利動物實驗結果

不僅如此，研究者選取了自發SCLC轉基因小鼠進一步驗證這一聯合治療的療效。之後對於免疫微環境的探索，也發現聯合治療能夠增加CD8+T細胞的浸潤。此外，奧拉帕利聯合PD-L1抗體還能夠減少耗竭性T細胞以及調節性T細胞的數目。進一步從免疫微環境的角度解釋了其驚人的抗腫瘤療效。

圖3：STING通路在DDR相關細胞因子分泌中的作用

最後，研究者探索了其中的分子機制，發現靶向抑製CHK1或PARP能夠激活STING-TBK1-IRF3通路，引起PD-L1和IFNβ的表達。而且，在SCLC中靶向DDR還能夠通過STING通路引起CXCL10和CCL5的高表達，招募CD8+T細胞，產生抗腫瘤免疫反應。

研究者的工作驗證了DDR抑製劑在免疫調節方面的功能，提示聯合PARP或CHK1抑製劑能夠增強PD-L1抗體在小細胞肺癌中的療效，為SCLC免疫治療提供新的思路。

02

IMpower150研究亞組分析：

肝轉移肺癌患者也能從4藥方案中獲益

對於未接受過化療的非鱗非小細胞肺癌患者，IMpower150研究中atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇的4藥方案（ABCP）在無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）對比貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇的3藥方案（BCP）均有顯著的提高。

近期，研究者在《Lancet Respiratory Medicine》上發表的ABCP或ACP對比BCP方案在關鍵亞組患者中療效及安全性的分析結果提示，在基線肝轉移人群中，ABCP方案較BCP方案明顯延長生存期。

IMpower150是一項隨機，開放標籤的III期臨床研究，在全球26個國家的240個醫療機構中完成。未接受過化療的非鱗非小細胞肺癌患者被隨機分配（1:1:1）至三種治療方案組，每三周分別接受ABCP、ACP或BCP方案。

該研究共納入1202名患者，其首要終點是OS和研究者評估的PFS。意向治療（ITT）人群包括既往接受過一種或多種酪氨酸激酶抑製劑（TKI）治療的EGFR突變患者（包括敏感或非敏感突變），以及基線肝轉移的患者，ITT人群的總生存期是研究的次要終點。數據分析的截止日期是2018年1月22日。

首先是ABCP組與BCP組的對比：

• 在EGFR突變患者中（n=124），ABCP組（n=34）中位OS還未達到（95％CI 17·0-NE），BCP組（n=45）中位OS為18.7月（95％CI 13.4-NE），兩者相比HR=0.61（95%CI 0.29-1.28）。在EGFR敏感突變的患者中ABCP組對比BCP組OS得到了延長（NE vs 17.5個月，HR=0.31，95%CI 0.11-0.83）。

  
  

• 基線肝轉移的患者，ABCP組（n=52）較BCP組（n=57）中位OS也得到了延長（13.3個月vs 9.4個月，HR=0.52，95%CI0.33-0.82）。

圖4：研究者評估的EGFR突變患者PFS數據

其次是ACP組與BCP組的對比：

• 在EGFR突變患者中，ACP組中位OS為21.4個月，BCP組為18.7個月，兩者比較HR=0.93（95%CI 0.51-1.68）。

  
  

• 而在EGFR敏感突變患者、ITT人群或基線肝轉移患者中，ACP組較BCP組在中位OS上未見明顯獲益。

圖5：ITT人群OS數據

不良反應ITT分析結果顯示，3-4級治療相關不良反應在ABCP組中發生223例（57%），ACP組中發生172例（43%），BCP組中發生191例（49%）；5級不良反應在ABCP組中發生11例（3%），ACP組中發生4例（1%），BCP組中發生9例（2%）。

總結：在ITT人群和基線肝轉移人群中，接受ABCP治療方案較BCP方案相比生存期明顯延長。而在EGFR突變人群OS上的獲益還需後續的研究數據支持。

03

PI3K通路在多種腫瘤中發生了突變和異常激活，並在腫瘤細胞增殖和存活中發揮重要作用，使其成為理想的治療靶點。然而，直到目前PI3K抑製劑在治療實體瘤的臨床研究數據均讓人大失所望。近日，《Cancer Research》刊登了一篇綜述，總結了目前限制PI3K抑製劑療效的因素，並提出相關的解決策略。

首先，作者提出，目前臨床研究對於潛在獲益的人群選擇不夠精準，並非所有PI3CA突變患者都能從PI3K抑製劑中獲益。比如，一項Ib期ER+/HER2-晚期乳腺癌研究顯示PIK3CA最常見的突變類型H1047R比起其他突變類型似乎更能從alpelisib獲益，但是這一結果並沒有得到III期臨床研究SOLAR-1的支持。而對一些陸續被驗證的敏感突變，如PIK3CAC2結構域突變，臨床研究中篩選患者的測序深度並不能檢測到。

其次，抑製PI3K通路後腫瘤細胞能夠代償性的啟動旁路信號通路來活化下遊分子，如RTK信號通路的活化導致耐葯。因此，合理的聯合治療可能能從這一角度延長患者的療效。目前，已有PI3K抑製劑聯合靶向RTK信號分子IGF1R或HER3的單抗進入臨床研究階段，但是，兩者累加的毒性是考驗研究者的一大難題。

另外，抑製PI3K後會引起胰島素生成的增加。PI3Kp110α異構酶和AKT2通過胰島素介導葡萄糖轉運體（GLUT）轉運至細胞膜，引起肌肉、肝臟和脂肪細胞對葡萄糖的攝取升高。靶向抑製PI3K後，脂肪和肌肉對糖的攝取降低，導致肝臟中甘糖的堆積。長期使用可能會導致胰島素抵抗甚至引起2型糖尿病。PI3K聯合SGLT2抑製劑並且採用生酮飲食在臨床前研究中不光阻止了胰島素的反饋升高，還增加了抗腫瘤的療效。

圖6：胰島素反饋限制了PI3K抑製劑的抗腫瘤療效

藥物相關毒性限制了PI3K抑製劑的持續使用。泛PI3K抑製劑的使用會出現一些劑量依賴性毒副反應，如皮疹、乏力、血糖升高和腹瀉等。除此之外，目前也缺乏PIK3CA突變特異性的抑製劑。

圖7：PI3K抑製劑的臨床困境和可能的解決方法

儘管PI3K抑製劑在實體瘤中僅有中等的臨床療效，但人們對可能限制其成功的因素有了越來越多的了解。改善藥物相關毒性，探索PI3K抑製劑聯合治療策略，開發突變特異性的PI3K抑製劑以及篩選更能獲益的患者，應該能使這一靶向藥物在實體瘤中取得更好的療效。

參考文獻：

[1] Rudin,Charles M., et al. "Molecular subtypes of small cell lung cancer: asynthesis of human and mouse model data." Nature Reviews Cancer (2019): 1.

[2] Reck,Martin, et al. "Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy innon-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients withEGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3trial." The Lancet Respiratory Medicine (2019).

[3] Hanker,Ariella B., Virgi年 Kaklamani, and Carlos L. Arteaga. "Challenges for theClinical Development of PI3K Inhibitors: Strategies to Improve Their Impact inSolid Tumors." Cancer discovery (2019).

歡迎投稿到小編郵箱：[email protected]

請註明：【投稿】醫院+科室+姓名

來稿以word文檔形式，其他不予考慮