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CHESS之聲丨門靜脈高壓1901月評

各位專家同道新年好,在本期門靜脈高壓1901月評中,我們檢索了18年12月期間,PubMed發表的門靜脈高壓診療領域文獻共6篇(診斷監測3篇、多學科治療3篇)。

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本期邀請到CHESS研究組:海軍軍醫大學附屬長征醫院影像科範麗教授、中國人民解放軍東部戰區總醫院消化內科楊妙芳、蘭州大學第一醫院普外科朱曉亮教授進行聯合解讀。

1. 血氨作為無創標記物預測食管靜脈曲張及其出血風險

Elzeftawy A, Mansour L, Kobtan A, et al. Evaluation of the Blood Ammo年 Level as a Non-invasive Predictor for the Presence of Esophageal Varices and the Risk of Bleeding. Turk J Gastroenterol. 2018.

食管靜脈曲張(EV)及其引發的上消化道出血是門靜脈高壓最主要的併發症之一。電子胃鏡檢查是診斷EV的金標準,而找到一種診斷EV的非侵入性方法並可預測出血風險則能降低內鏡檢查的成本和不適感。Elzeftawy A等人評估了血氨水準預測EV存在和出血風險的價值,相關內容發表在近期出版的Turk J Gastroenterol雜誌上。

該項橫斷面研究共納入359名接受上消化道內鏡檢查的肝硬化患者,同時對每位患者行腹部超聲檢查,並計算Child-Pugh評分和測量血氨。

結果顯示,EV組患者的血氨水準明顯高於非EV組患者(P<0.001),靜脈曲張出血風險高的患者血氨水準高於低風險的患者(P=0.026)。

因此,血氨水準的升高和脾靜脈直徑增加是存在EV和出血危險的預測因素,血氨水準與內鏡風險指征和出血風險相關,並是其獨立預測因子。所以,血氨檢測有望應用於臨床以減少肝硬化患者接受內鏡篩查的數量。

簡評丨祁小龍

CHESS 研究組

食管胃靜脈曲張及其破裂出血風險診斷的金標準是電子胃鏡。國際Baveno VI共識推薦對高出血風險的靜脈曲張進行一級預防。然而,電子胃鏡檢查屬於有創操作且會帶來不適感,臨床實踐中很難對代償期肝硬化患者實施,導致錯過高出血風險靜脈曲張一級預防的最佳時機。因此,找到一種高風險靜脈曲張的無創篩查標記物具有重要臨床價值。

氨是一種對人體有害的物質,腦和腎臟等器官的氨與谷氨酸作用生成谷氨醯胺後被運輸到肝臟,在肝臟轉變成尿素或其他含氮化合物後由腎臟排出體外。發生嚴重肝病時,氨不能從循環中清除,引起血氨升高。因此,血氨濃度的檢測有助於肝硬化、肝性腦病、重型肝炎等疾病的診斷、治療和預後。本研究報導,血氨預測靜脈曲張存在的最佳閾值為123 μg/dL,其診斷準確性達83.4%。當血氨濃度進一步升高超過156 μg/dL時,提示高出血風險靜脈曲張的存在,但準確性僅為64.2%。

本研究在以下方向值得探索:①對於高出血風險靜脈曲張的判定,本研究採用了日本標準而非Baveno國際標準,因此血氨對於Baveno標準的靜脈曲張出血風險價值有待驗證;②研究納入的359名患者均為HCV導致的肝硬化,血氨在其他肝硬化病因人群(HBV、酒精性或非酒精性脂肪性肝病等)的診斷價值需要驗證;③所有受試者未進行門靜脈壓力(HVPG)的評估,因此血氨與HVPG的相關性是另一個可探索的方向。

特彆強調的是,本研究方法學指出,血氨檢測前應禁食、禁煙且禁劇烈運動;此外,血標本久置會造成紅細胞產生並釋放大量血氨,導致檢測結果急劇增高。因此,臨床實踐中要特別注意在標本採集後應立即送檢並建議30 min內完成血氨檢測。

2. 基於CT血管造影的虛擬肝靜脈壓力梯度 (CHESS1601):一項門靜脈高壓無創診斷的前瞻性多中心研究

Qi X, An W, Liu F, et al. Virtual Hepatic Venous Pressure Gradient with CT Angiography (CHESS1601): A Prospective Multicenter Study for the Noninvasive Diagnosis of Portal Hypertension. Radiology. 2018.

近日,我國CHESS研究組Qi X等,開發並驗證了基於CT血管造影影像的肝靜脈壓力梯度(HVPG)計算模型,即虛擬HVPG,以實現肝硬化患者門靜脈高壓的無創診斷。相關研究發表在Radiology雜誌。

該項前瞻性多中心診斷試驗(ClinicalTrials.gov:NCT02842697)納入了2016年8月至2017年4月期間在三大肝病中心招募的102名符合條件的連續受試者。這些患者的平均年齡47歲(21~75歲),其中68名為男性,平均年齡44歲(21~73歲),34名為女性,平均年齡52歲(24~75歲)。無論肝硬化是由何種病因所致,患者均接受經頸靜脈HVPG測量、多普勒超聲和CT血管造影。最後採用三維模型重建和計算流體動力學方法來研發虛擬HVPG技術。

結果顯示,在訓練隊列中(n=29),虛擬HVPG預測有臨床顯著性門靜脈高壓(CSPH)的受試者工作特徵曲線下面積(AUC)為0.83(95%可信區間[CI]:0.58~1.00)。在驗證隊列(n=73)中前瞻性證實了其診斷性能,AUC為0.89(95%CI:0.81~0.96)。觀察者間和觀察者內部的一致性分別為0.88和0.96,顯示了虛擬HVPG測量具有良好的重複性。虛擬HVPG與有創HVPG間存在良好的相關性(R=0.61,P<0.001),並且在排除(7.3 mmHg)和納入(13.0 mmHg)CSPH上具有滿意的性能。

因此,虛擬HVPG的準確性和有創HVPG相關,且無創診斷肝硬化患者CSPH的表現良好。

簡評范麗

海軍軍醫大學附屬長征醫院影像科

本研究是一項非侵入性評估門靜脈高壓的前瞻性、多中心的診斷性研究。CSPH的診斷需通過侵入性的經頸靜脈或股靜脈測量HVPG,其在臨床的廣泛、多次重複應用受到一定限制。本研究基於常規腹部增強CT掃描,進行肝靜脈/門靜脈血管樹的三維重建,應用流體動力學模型(CFD)進行虛擬肝靜脈壓力梯度(vHVPG)的測量。

常規腹部增強CT肝臟門靜脈期影像通過CT閾值法、區域生長法及平滑等一系列3D血管後處理程式,重建出肝靜脈和門靜脈的3D 血管樹解剖模型。3D血管樹導入ANSYS13.0,通過布爾運算生成肝門靜脈中空模型,設定門靜脈為模型流入口,肝靜脈為流出口, 再通過有限元模型計算流體動力學分析,以計算虛擬肝靜脈遊離壓(vFHVP)和虛擬肝靜脈楔入壓(vWHVP),兩者的差值為vHVPG。vFHVP的測量位置為肝右靜脈;vWHVP則通過一個圓柱體模擬球囊阻塞肝右靜脈進行測量。

研究結果顯示在訓練集(29例肝硬化)和驗證集(73例肝硬化),該模型均具有很好的診斷效能,組間和組內一致性較高,與侵入性的經頸靜脈測量結果具有很高的相關性。本研究是典型的醫工交叉研究,基於常規腹部CT增強影像進行深入分析,為肝硬化門靜脈高壓患者的定量評估提供了一個很有應用前景的、可重複性高的非侵入性方法。不足之處是影像數據分析時間較長,今後隨著電腦技術的快速發展,有望明顯縮短數據分析時間,在臨床推廣應用。

3. 卡維地洛與傳統的非選擇性β受體阻滯劑治療成人肝硬化和胃食管靜脈曲張

Zacharias AP, Jeyaraj R, Hobolth L, et al. Carvedilol Versus Traditional, Non-selective Beta-blockers for Adults with Cirrhosis and Gastroesophageal Varices. Cochrane Database Syst Rev. 2018.

非選擇性β受體阻滯劑廣泛用於預防肝硬化、門靜脈高壓症和胃食管靜脈曲張患者的出血。卡維地洛(Carvedilol)是一種非選擇性β受體阻滯劑,但具有額外的內在α1受體阻斷作用,在降低門靜脈壓力以及降低上消化道出血風險方面,可能優於傳統的非選擇性β受體阻滯劑。近日,Zacharias AP等人比較了卡維地洛與傳統的非選擇性β受體阻滯劑對成人肝硬化和胃食管靜脈曲張患者的療效和不良反應。相關內容發表在Cochrane Database Syst Rev雜誌。

研究者檢索了Cochrane Hepato-Biliary對照試驗登記冊、Cochrane對照試驗中心註冊資料庫、MEDLINE、Embase、LILACS和Science Citation Index,並與人工搜索相結合。搜索更新最後時間為2018年5月8日。研究收集了包括比較卡維地洛與傳統非選擇性β受體阻滯劑的隨機臨床試驗(不論出版狀況或語言等)。納入了評估成人肝硬化和已證實存在胃食管靜脈曲張上消化道出血的一級和二級預防試驗。

在數據收集和分析方面,三位作者(AZ,RJ和LH)分別獨立提取數據。主要結局指標包括死亡率、上消化道出血和嚴重不良事件。通過薈萃分析並使用風險比(RR)或平均差異(MD)給出結果,兩者均具有95%CI, I2值作為異質性的標誌。採用Cochrane Hepato-Biliary評估偏倚控制,並使用GRADE評估證據品質。

最終,共有11項試驗符合納入標準,1項試驗未報告臨床結果。研究分析了剩餘的涉及810名肝硬化和食管靜脈曲張患者的10項隨機臨床試驗,其中9項為卡維地洛與普萘洛爾試驗,1項為卡維地洛與納多洛爾。6項試驗持續時間較短(平均6周,範圍:1~12周),4項試驗持續時間較長(平均13.5個月,範圍:6~30月)。3項試驗評估了一級預防、3項試驗評估二級預防、4項試驗評估了一級和二級預防。所有試驗歸類為「偏倚風險高」。

結果顯示:收集涉及了507名參與者的7項試驗的死亡率數據,其中4名患者未出現任何事件。卡維地洛治療的254名受試者中有16名死亡,普萘洛爾或納多洛爾治療的253名受試者中有19名死亡(RR 0.86,95%CI 0.48~1.53; I2=0%,證據品質低)。卡維地洛與傳統的非選擇性β受體阻滯劑在上消化道出血風險(RR 0.77,95%CI 0.43~1.37;810名參與者;10項試驗; I2=45%,證據品質非常低)和嚴重不良事件(RR 0.97,95%CI 0.67~1.42;810名參與者;10項試驗; I2=14%,證據品質低)上沒有差異。雖然在長期試驗中明顯發生更多的死亡事件、上消化道出血事件和嚴重不良事件,但因試驗持續時間有限,缺乏足夠的資訊來評價卡維地洛與傳統的非選擇性β受體阻滯劑之間是否存在差異。在評估一級或二級預防的試驗中,也缺乏足夠的資訊來對乾預措施的效果差異進行評價。卡維地洛與比較藥物之間的非嚴重不良事件風險似乎沒有差異(RR 0.55,95%CI 0.23~1.29;596名參與者;6項試驗; I2=88%;證據品質非常低)。與傳統非選擇性β受體阻滯劑相比,卡維地洛的使用可更多地降低HVPG( MD:-1.75 mmHg,95%CI:-2.60 ~ -0.89;368名參與者;6項試驗; I2=0%;證據品質低)和百分比(MD:-8.02%,95%CI:-11.49%~-4.55%;368名參與者;6項試驗; I2=0%;證據品質低)。然而,並未觀察到未能達到足夠的血液動力學反應的參與者數量或臨床結果的同步減少(RR 0.76,95%CI 0.57~1.02;368名參與者;6項試驗; I2=42%;證據品質非常低)。

因此,儘管卡維地洛可更有效地減少HVPG,但與傳統的非選擇性β受體阻滯劑相比,卡維地洛對死亡率、上消化道出血、嚴重或非嚴重不良事件沒有明顯的有益或有害影響。由於證據品質低或非常低,因此研究結果不確定,尚需要充分、長期、雙盲、隨機臨床試驗的額外證據來評估臨床和血液動力學結果。

簡評楊妙芳

中國人民解放軍東部戰區總醫院消化內科

肝硬化門靜脈高壓導致食管胃靜脈曲張出血是最常見的消化系統急症之一,也是肝硬化失代償期患者死亡的主要原因。卡維地洛是一種新型的非選擇性β受體阻滯劑,同時可阻斷α1受體,可有效地降低肝血管阻力和HVPG,預防食管胃靜脈曲張出血。2015年我國新版《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》推薦卡維地洛替代傳統的非選擇性β受體阻滯劑用於一級預防。

該研究納入了10項隨機對照研究,共810例肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張患者,對比卡維地洛和傳統的非選擇性β受體阻滯劑(普納洛爾或納多洛爾)的有效性和安全性,結果表明,二者在有效性和安全性方面並沒有顯著差異。該研究依據Cochrane系統評價的規範,全面而系統地收集了相關研究,檢索策略清晰可重複,文獻評估標準統一而明確,統計學分析應用恰當,雖然最終得出的結果是陰性的,但仍具有明顯的指導臨床用藥實踐的價值。

本研究的亮點在於公開發表的陰性研究結果,提醒我們研究的意義不在於結果的陰性或陽性,而在於研究本身是否具有臨床價值,此文值得借鑒。

4. 門靜脈高壓患者術後生存分析及預後列線圖模型

Zhang YF, Ji H, Lu HW, et al. Postoperative Survival Analysis and Prognostic Nomogram Model for Patients with Portal Hypertension. World J Gastroenterol. 2018.

近日,來自我國西安交通大學的Zhang YF等人分析了門靜脈高壓患者術後的生存情況,確定影響患者生存率的因素並構建列線圖。相關內容發表在World J Gastroenterol雜誌上。

該研究回顧分析了2002年1月至2017年12月期間接受脾切除加簡化賁門周圍血管離斷術(SSPD)和脾切除加傳統賁門周圍血管離斷術(STPD)的1045例患者。最終成功隨訪了557例患者(53.30%),其中SSPD組192例,STPD組365例。共有93例患者(16.70%)死亡,其中42例(7.54%)因出血死亡,84例患者(15.10%)術後發生出血。採取Kaplan-Meier方法和Cox回歸分析評估總體生存(OS)、疾病特異性生存率(DSS)和無出血生存(BFS)對預後的影響。並將顯著影響預後的因素結合起來構建列線圖以預測單獨個體的生存率。

結果發現,接受SSPD的患者5年和10年OS,DSS和BFS與接受STPD的患者間無明顯差異。OS的獨立預後因素是年齡、手術時間、丙氨酸氨基轉移酶水準和白蛋白-膽紅素評分;BFS的獨立預後因素是男性、年齡、術中失血和首次排氣時間;DSS的獨立預後因素是併發症綜合指數和年齡。通過這些特徵構建列線圖,其在預測1年、3年和5年OS與BFS方面顯示出良好的準確性。

因此,SSPD達到或超過傳統賁門周圍血管離斷術的遠期生存效果,值得臨床推廣應用。列線圖可有效地預測患者的預後。

簡評朱曉亮

蘭州大學第一醫院普外科

本研究是一項單中心回顧性隊列研究,在前期的臨床工作及研究中對傳統的脾切除加賁門周圍血管離斷術(STPD)進行了簡化(SSPD),目的是為了減少術中失血、縮短手術時間從而降低術後出血和延長術後5年、10年總生存和疾病特異性生存。研究者通過對2002~2017年接受STPD及SSPD術式患者的隨訪,發現接受隨訪的557例患者中,術式選擇幾乎不影響5年及10年的總生存、疾病特異性生存和無出血生存,但年齡、手術時間、ALT水準和白蛋白-膽紅素評分是影響總生存期的獨立預後因素。男性、年齡、術中出血量和首次出血時間均為影響無出血生存的獨立預後因素。綜合併發症指數和年齡是影響疾病特異性生存的獨立預後因素。

該研究首次構建了用於預測門靜脈高壓患者總生存和無出血生存率的列線圖,值得臨床推廣和應用,但仍需要更多的大樣本多中心研究進一步驗證。研究顯示在術後長年隨訪中,有7.54%因出血死亡、15.10%發生了術後再出血,提示對於這部分患者有必要進行除手術外如內鏡、介入等積極乾預避免致死性出血事件的發生。

5. 中國特發性門靜脈高壓的臨床特點:338例患者的回顧性研究及文獻回顧

Sun Y, Lan X, Shao C, et al. Clinical Features of Idiopathic Portal Hypertension in China: A Retrospective Study of 338 Patients and Literature Review. J Gastroenterol Hepatol. 2018.

特發性門靜脈高壓(IPH)是指在沒有諸如肝硬化等潛在疾病的情況下以肝內門靜脈高壓為特徵的相對罕見疾病。近日來自我國的Sun Y等人回顧分析了所在醫院的IPH患者,相關內容發表在J Gastroenterol Hepatol雜誌。

該研究共納入了338例經病理確診的IPH患者,男女患者比例為1:1。平均發病年齡35.1±16.5歲,男性患者平均年齡比女性患者年輕12歲;從發病到診斷IPH的中位時間為12個月;藥物使用可能是其中50名患者的病因之一;67名患者接受了手術或介入治療。

患者最常見的臨床表現是脾腫大(91.3%)和脾功能亢進(68.9%)。57.0%的患者出現靜脈曲張,25.1%的患者有靜脈曲張出血史。在22.2%的患者肝臟組織活檢中發現結節再生性增生。在可收集到實驗室數據的患者中,65.0%、50.3%和71.4%的患者因脾功能亢進而出現白細胞減少、貧血和血小板減少。多數患者的肝功能處於代償階段。女性患者易表現出更嚴重的白細胞減少和貧血,而男性患者血清轉氨酶和膽紅素水準出現異常的可能性更大。

因此,高品質的肝活檢、詳細的臨床資訊和專業的病理學家是診斷IPH的必要條件。IPH可與其他的肝臟疾病同時發生,例如肝炎和藥物引起的肝損傷。藥物有可能是中國IPH患者的一個重要病因。患者的臨床管理主要集中在門靜脈高壓及其併發症的治療。

簡評楊妙芳

特發性門靜脈高壓(Idiopathic portal hypertension, IPH)是一種少見病,亞洲是IPH的高發區,其中印度和日本已有關於IPH的相關研究數據,而我國此前缺乏相關的報導。

本研究是一項多中心的回顧性研究,共納入了338例IPH,分析了我國IPH患者的臨床特徵,包括流行病學、病因學、癥狀及影像學、血清學以及外科治療等方面,發現我國的IPH在起病年齡、肝臟酶學變化、血常規、自身抗體等方面,男女之間存在差異。

該研究結果豐富了我國IPH臨床研究的資料庫;然而,該研究明顯的不足是臨床資料不完整,尤其缺少隨訪資料,無法進行臨床結局的統計,無法進行疾病的臨床特點與臨床結局的相關性分析,因此,臨床價值受到限制。

6. 卡維地洛改善肝硬化大鼠肝內血管生成、肝竇重構及門靜脈壓力

Ling L, Li G, Meng D, et al. Carvedilol Ameliorates Intrahepatic Angiogenesis, Sinusoidal Remodeling and Portal Pressure in Cirrhotic Rats. Med Sci Monit. 2018.

卡維地洛是用於預防肝硬化門靜脈高壓引起的靜脈曲張出血的一線藥物。Ling L等人探討了卡維地洛對肝硬化大鼠肝內血管新生和肝竇重構的影響,及其在門靜脈高壓中的作用機制。相關研究內容發表在近日出版的Med Sci Monit雜誌上。

研究採用四氯化碳誘導大鼠肝硬化,並通過灌胃給予卡維地洛;測量實驗對象的門靜脈壓力、肝組織情況和肝竇重構。最後分析卡維地洛對人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)中纖連蛋白合成的影響。

結果發現,卡維地洛可以降低肝硬化大鼠的門靜脈壓力。免疫組織化學檢測表明卡維地洛可改善肝內血管生成。透射電子顯微鏡檢查顯示卡維地洛改善了肝竇重構。在體外實驗中,卡維地洛通過抑製TGFβ1/ Smads途徑,抑製TGFβ1誘導的HUVEC中纖連蛋白的合成。

因此,卡維地洛可改善肝硬化大鼠肝內血管生成,肝竇重構和門靜脈壓力。卡維地洛通過抑製內皮細胞中纖連蛋白的合成改善了肝竇重構,具有治療早期肝硬化的潛在實用價值。

簡評丨朱曉亮

蘭州大學第一醫院普外科

肝硬化門靜脈高壓是肝內血管生成和竇性重塑等複雜過程的結果。研究發現以血管生成和竇性重塑為靶點的藥物乾預可以降低門靜脈高壓和肝硬化動物模型的門靜脈壓力。而心血管領域的多項研究發現卡維地洛能改善血管結構重塑,研究證實卡維地洛在體外也具有抗血管生成作用,進而推測卡維地洛可通過改善血管生成和竇性重塑部分降低門靜脈壓力。

本研究首先通過在四氯化碳誘導的大鼠肝硬化模型中應用卡維地洛,測量記錄門靜脈壓力等數據並利用透射電子顯微鏡觀察肝組織的竇性重塑,證實卡維地洛能夠在肝硬化動物模型中降低門靜脈壓、抑製肝內血管生成、改善肝竇重塑;進一步在體外通過卡維地洛抑製TGFβ1/ Smads途徑抑製TGFβ1誘導的HUVEC中的纖連蛋白合成。

本研究完整地從現象到機制闡明了卡維地洛能夠改善肝硬化大鼠的肝內血管生成、竇性重塑和門靜脈壓力,提出了卡維地洛在治療早期肝硬化中的潛在療效,是一項很有價值的轉化研究。

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祁小龍

中國門脈高壓診斷與監測研究組(CHESS) 負責人

EBioMedicine (THE LANCET series, Advisory board, IF 6.183)

American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology (Editorial board, IF 3.293)

美國肝病學會(AASLD)門脈高壓全球小組委員會 委員

南方醫院肝臟血流動力學實驗室 主任

哈佛醫學院 Senior Research Fellow

致力於肝硬化門靜脈高壓無創診斷與監測技術的研發及轉化。發表SCI論文80餘篇,以通訊作者或第一作者發表:Lancet Gastroenterol Hepatol, Gut (17.016), J Hepatol (14.911), Ann Surg (9.203), Radiology (7.469), Trends Biotechnol (13.578), Trends Pharmacol Sci (12.108), Theranostics (8.537), 獲得 Lancet Oncol (36.418)專題報導,N Engl J Med (79.258)、Science (41.058) 正面引用。

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