閻海教授：基因檢測是非小細胞肺癌的靶向治療關鍵因素—抗癌管家

抗癌管家提示：首屆中美國際肺癌學術會議於2018年5月17日至19日在南京成功舉辦。會議內容涵蓋基礎研究和臨床應用，圍繞肺癌領域的致病因素和風險、分子機制的研究、基因組學的探索以及液體活檢為代表的技術應用等方面進行專題研討。來自美國杜克大學的閻海教授從不同角度剖析基因檢測在NSCLC中的應用及價值展望，並講解如何採用基因檢測的手段探討NSCLC發病機制及腫瘤微環境的相關內容，為NSCLC的診療提供新思路。

基因檢測推進小分子靶向藥物在NSCLC中的應用

近二十年來，從EGFR、ALK 融合基因突變到TCGA基因變化圖譜，人們對NSCLC發病機制的認識愈發深入。經過對NSCLC基因組學層面15年的研究探索，人們對EGFR-TKI藥物的耐葯機制了解的也越來越全面，例如T790M突變、三代TKI耐葯機制以及EGFR-C797S、MET 擴增等。此外，2017 V9版中EGFR 第20號外顯子插入突變被認為可能是TKIs獲得性耐葯機制之一，2018 V1版增加了EGFR 第20號外顯子插入突變的特殊位點p.A763_Y764insFQEA對TKIs有效。隨著指南中推薦檢測的基因突變位點數目不斷增加，基因檢測也逐漸被推向NSCLC精準靶向治療的核心地位。

基因檢測在免疫治療中的應用

免疫治療的臨床應用

近年來，免疫治療和靶向治療成為ASCO等諸多國際會議的關注熱點。免疫治療專家—史蒂夫·羅森伯格曾在《Science》上發表這樣一例病例：2014年一位患者被診斷為膽管癌並發生廣泛肝肺轉移，經多次化療後，病情仍持續進展。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。作者給該患者進行了外顯子測序，發現了一些腫瘤特定突變，針對這些特定的基因位點突變設計了免疫治療方案，使該患者的病情得到了一定的控制。隨後在疾病的進展過程中，又聯合了PD-L1單抗治療，最終竟然達到了治癒的效果。令人驚喜的是，在切除的肺部轉移灶中能檢測到突變的活化T細胞。這證明免疫治療使NSCLC患者獲得疾病控制甚至治癒成為可能。

免疫檢查點抑製劑的發展歷程

下圖（圖一）對免疫產品進行了簡單的梳理。早在2011年，第一代針對CTLA-4的免疫抑製劑Ipilimumab（伊匹單抗）就取得了一定的臨床效果，並成為第一個獲批的免疫藥物，開啟了免疫治療的時代。隨後上市的二代免疫治療藥物更加安全可靠，其中Nivolumab（納武單抗）成為首個獲批應用於NSCLC的免疫藥物；利用MSI-H等biomarker指導治療理念，Pembrolizumeb （派姆單抗）在免疫治療領域取得了優異的臨床效果。此外，二代免疫治療還包括溶瘤病毒、CAR-T等治療策略。而三代免疫治療則發展為放療、化療和靶向治療等方法的聯合治療，這也是免疫治療未來發展的一個重要方向。

（圖一）免疫藥物發展歷程

美國杜克大學曾有一項著名的關於溶瘤病毒的臨床研究項目。惡性膠質瘤細胞表面的脊髓灰質炎病毒受體表達水準很高，因此，脊髓灰質炎病毒可以對其高度特異性識別。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。為避免病毒對人體正常細胞造成傷害，科學家團隊通過基因工程手段製造了減毒的脊髓灰質炎病毒，使腫瘤細胞裂解並釋放大量抗原，進而導致機體的繼發性免疫反應，對惡性膠質瘤進行治療。該項目中患者數目為70多例，其中有效率達20%。此外，有研究表明脊髓灰質炎病毒受體在其他腫瘤細胞內也有高水準表達，有望於未來應用在其他癌種中。

液體活檢在肺癌腦轉移診療中的應用價值

約50%的腦轉移癌來自肺癌，為預測患者接受小分子靶向藥物或者PD-1/PD-L1單抗的治療是否獲益，同樣需要進行基因檢測。由於血腦屏障的存在（圖二），不僅導致藥物的滲透率差，也阻礙了腦部腫瘤細胞攜帶遺傳物質的外流。而研究表明，腦轉移瘤與肺原發瘤的基因譜相差甚遠。所以，僅對血液或者原發灶進行測序，都無法全面準確地獲取腦腫瘤的真實突變情況

（圖二）特殊的腦轉移微環境

此外，2016年的一篇綜述中（圖三），將腦轉移瘤的腫瘤進化過程進行了總結，縱坐標代表假定的樣本，包括原發灶和轉移灶，橫坐標代表的是腫瘤的發展過程；這個模型表明，僅對任何一個病灶取樣，都會導致檢測結果的偏差。因此，原發灶和腦轉移灶的配對聯合研究是肺癌腦轉移的研究的重要方向。

（圖三）

綜上所述，臨床診療中亟需一些特殊的biomarker及檢測方法來解決血腦屏障的問題，同時了解肺部原發灶和腦轉移灶的基因背景。我們曾將腦組織、腦脊液、外周血三者基因狀態進行對比，結果發現腦脊液可以完整清晰地反應顱內病灶基因形態（圖四），且風險性更小，方便作為肺癌腦轉移檢測的biomarker。

（圖四）腦脊液基因檢測

液體活檢在腫瘤早期篩查中的應用

日前，由霍普金斯大學癌症研究中心的腫瘤學家Nickoals Papadopoulos和其團隊研發了一項新技術CancerSEEK，並於2018年1月18日發表在《Science》雜誌[1]。CancerSEEK不僅檢測了外周血中16個關鍵的突變基因，還檢測了8個異常蛋白。因為在腫瘤早期階段，腫瘤細胞並不會釋放大量的ctDNA，而可能出現某些蛋白的異常表達。

通過16基因+8個蛋白組成的 『CancerSEEK』 檢測，超過1000例癌症患者和800例正常個體，覆蓋8大腫瘤類型和不同腫瘤階段，早期腫瘤診斷靈敏度高達70%以上，特異性高達99%，且更為重要的是檢測結果可精準定位腫瘤發生部位，指明採用該技術可更精準的進行惡性腫瘤的早期檢測、早期診斷。這將為惡性腫瘤的早診早治以及精準治療提供更多更準確的資訊。

小結

基礎研究結合臨床應用的一次次突破和嘗試，使基因檢測逐漸成為肺癌乃至泛癌種精準診療的核心和基礎，並不斷推動以免疫治療為代表的腫瘤治療技術的進步。而以腦脊液檢測為代表的液體活檢創新技術，也讓肺癌腦轉移臨床診療中的難題不再艱難，並有望在未來通過與其他biomarker的配合，推動癌症早篩的新突破。

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1. Kaiser J. "Liquid biopsy" for cancer promises early detection.Science. 2018,19;359(6373):259.

本文轉自腫瘤資訊，由抗癌管家編輯整理。

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