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B肝恩替卡韋研發歷程,3次細胞激酶磷酸化,半衰期約15小時_rtN

藥物化學家設計並在拉米夫定III期臨床試驗順利通過上市後,展開積極解決拉米夫定耐藥性問題,因此,開始進行研發另一種即阿德福韋。阿德福韋的耐藥性發展速度,目前來看,是遠低於拉米夫定單藥的,根據臨床工作者反饋,阿德福韋治療的3年後不超過6%,4年後則高達18%。

B肝恩替卡韋研發歷程,3次細胞激酶磷酸化,半衰期約15小時

但是,經過5年使用阿德福韋治療後,29%受試者具有阿德福韋耐藥的HBV株(而拉米夫定耐藥株為70%)。在以往科學文獻中,小番健康觀察到,主要的阿德福韋耐藥與rtN236T和rtA181V/T突變有關;拉米夫定耐藥,則主要與rtN236T和rtA181V/T突變更為常見。目前看來,rtI233V突變可能是導致阿德福韋耐藥主要原因,但總體上看,阿德福韋耐藥的HBV突變體,依然對I-核苷類似物(即拉米夫定與恩替卡韋)敏感。

接下來,小番健康談談恩替卡韋的設計和研發歷程。恩替卡韋,是2005年4月在美國獲批,即Baraclude®獲得許可,用於治療CHB病毒感染。恩替卡韋的代謝可與其他核苷類似物相比較。恩替卡韋(ETV)被人細胞激酶磷酸化3次,形成其活性形式:ETV- tp。胞內積累迅速地發生,其半衰期大約為15個小時,它可以妨礙B肝病毒DNA聚合酶的多種方式:

包括抑製聚合酶啟動,以及具有高度親和力HBV聚合酶,充當一個競爭性抑製劑dGTP,作為一個終結者終結2個或3個核苷酸鏈下遊的合並。實際上,在單磷酸恩替卡韋早期研發設計中,它被摻入DNA中至少會發生3種結果,第一是,在摻入後,n+1位置的下一個核苷酸摻入受損;第二是,在n+3位置有著強烈的停頓,表明鏈終止的延遲;第三是,合並的恩替卡韋單磷酸,也可以在合成第二DNA鏈時,充當“鹼基對混雜物”。

恩替卡韋的早期動物模型研究,也揭示了其設計合理性和有效性、安全性。相關研究人員觀察到,在土撥鼠慢性肝炎病毒感染(WHV)模型中,每日使用0.5毫克/千克的恩替卡韋治療8周後,土撥鼠的病毒血症水準降低。每周1次使用恩替卡韋的長期治療策略,也可以有效地維持低水準的病毒載量,降低cccDNA水準和病毒抗原,延長動物壽命,延緩肝細胞癌(HCC)的發病。

曾經,科學家還對恩替卡韋進行過兩個雙盲III期研究,即715 HBeAg-positive和648 HBeAg-negative nucleoside-naive。研究表明,恩替卡韋治療慢性B肝患者,可導致更高的提高組織學和病毒學值(如降低病毒載量,e抗原和血清轉化損失)以及丙氨酸轉氨酶水準降低。結合臨床工作者反饋,恩替卡韋作為抗HBV藥物優於拉米夫定,其設計合理性各方面,也彌補了以往抗HBV藥物的不足。

目前看來,與ETV耐藥特異性相關的突變,主要有rtT184G、rtS202I和rtM250V。另外2種突變(rtM204V和rTL180M)與拉米夫定和恩替卡韋耐藥性有關。後續,小番健康還將介紹替比夫定、INF-α、替諾福韋酯等,它們的藥物及生理活性物質在體內代謝過程,包括藥物與受體相互作用,藥物在體內吸收、轉運、分布及代謝產物,和藥物分子設計對創新藥開發影響。返回搜狐,查看更多

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