這例機化性肺炎，可不簡單！
來源｜醫學界呼吸頻道
陳醫生遇到了一個棘手的病人。
老張，男，63歲，2月余前無明顯原因開始出現咳嗽、咳痰，伴痰中帶血，色鮮紅，量少。起初伴有發熱，體溫最高39℃。有時盜汗。無畏寒、寒戰，無胸痛、胸悶、氣促等。
當地醫院：治不好的咳痰痰血
發現不對，老張就去了當地醫院就診，當地醫院行胸部強化CT示右肺上葉見大小約2.8*3.5cm軟組織影，周圍可見大片狀斑片影。（2016-03-26）
在當地醫生的建議下，老張又做了PET-CT，結果顯示：右肺門旁見大小約2.5*3.5cm腫塊，右上肺支氣管受壓變窄，右上肺見大小約4.9*3.3cm斑塊影，右肺門、縱隔及右頸部見多發腫大淋巴結，FDG代謝增高。PET/CT診斷：右肺門旁腫塊、右上肺兩處病灶均考慮肺癌伴右肺門、縱隔及右頸部多發淋巴結轉移。
肺癌？趕緊病理診斷！
當地醫院決定進行經皮肺穿刺，取得病理結果進行確診。
2016-03-25行CT引導下經皮肺穿刺術（當地醫院）：【術後病理報告】：右上肺1：肺組織示慢性炎伴灶性壞死。右上肺2：符合機化性肺炎伴部分組織壞死。
2016-03-30再次行經皮肺穿刺（當地醫院）：【術後病理報告】：右上葉1示肺泡上皮增生，間質慢性炎。右肺上葉2示灶性肺泡上皮增生，間質慢性炎伴出血。
支氣管鏡檢查（當地醫院）：示右上葉B2a支可見粘膜增厚，表面少許血跡。
【氣管鏡TBLB病理】：右肺上葉少許細支氣管粘膜慢性炎。
同時查Tspot：A抗原＞40，B抗原10。
穿刺病理結果始終沒能得到腫瘤結果，當地醫院給予「頭孢替安聯合阿奇黴素」抗感染治療(共12天），體溫降至正常。
2016-04-11複查胸部CT示右側上葉病變較前稍縮小，病灶周圍可能新發出血，余病灶範圍增大，右肺門及縱隔淋巴結腫大。
此時，老張仍在咳痰，痰血。
中山醫院：縮不小的淋巴結
為了尋求進一步治療，老張帶著之前的檢查結果來到了中山醫院。陳醫生請中山醫院病理科對病理片進行會診，結果顯示：
【162601：第一次經皮肺穿】（右肺上葉1）穿刺肺組織慢性炎，伴嗜酸性粒細胞浸潤及散在含鐵血黃素沉積，並見機化性肺炎改變。（右肺上葉2）穿刺肺組織慢性炎，伴嗜酸性粒細胞浸潤及炭末沉積，局灶區見出血壞死（考慮梗死）及纖維組織增生，並見機化性肺炎改變。
【162695：第二次經皮肺穿】（右肺上1）穿刺肺組織慢性炎伴炭末沉積及纖維組織增生，並見出血壞死（考慮梗死）。（右肺上2）穿刺肺組織慢性炎伴炭末沉積，部分區呈機化性肺炎改變，伴出血、壞死（考慮梗死）。
【162901：當地氣管鏡】（右肺上葉）少許支氣管粘膜組織慢性炎。
血常規：白細胞計數:10.81X10^9/L，中性粒細胞計數7.1*10^9/L。
尿常規：紅細胞（+），紅細胞計數70.6/ul，治療後複查尿常規正常。
血沉：73mm/H。
CRP：52.2mg/L
自身抗體：抗核抗體漿顆粒1:100，顆粒1:100，余抗體均陰性。
腫瘤標誌物：CA125： 68.3U/ml，Cyfra211： 3.7ng/ml，余正常（CEA, CA199, NSE,SCC, pro GRP等）
Tspot：A抗原1，B抗原0。
D二聚體：5.34mg/L。
肝腎功、隱球菌莢膜抗原、GM試驗、痰抗酸桿菌塗片、細胞免疫均陰性。
一切診斷都指向了機化性肺炎，激素治療！
2016-05-5至2016-05-13 甲潑尼龍40mg qd
2016-05-13至2016-05-18 甲潑尼龍20mg qd
經過兩周的靜脈激素治療，患者咯血基本消失，無發熱及呼吸困難。這樣就結束了嗎？
遠沒有！
2016-05-18複查胸部CT如下。
陳醫生陷入了迷惑，病理活檢已經提示機化性肺炎，但為何目前CT影像無明確好轉，淋巴結反而增大，患者仍有間斷咯血。看來，罪魁禍首另有其人？
柳暗花明：撥雲見日的病理結果
2016-05-20日，在醫生建議下，老王再次進行支氣管鏡檢查，結果如下：
見右上葉各段支氣管粘膜略腫脹，管腔略狹窄，右中間支氣管下段管腔略呈外壓性狹窄，表面粘膜充血。
超聲鏡下見縱隔4R組淋巴結直徑約24.5mm，超聲引導下於該處穿刺4次，吸出物送細胞學、組織病理學、真菌、結核菌培養。
結果顯示真菌、結核菌培養均為陰性。
氣管鏡病理【右上肺TBLB(後段5塊)】提示肺泡間隔纖維組織增生，部分機化，有少量淋巴細胞浸潤。
難道又進入了死胡同？真的只是機化性肺炎？
而淋巴結病理結果最終揭示了真相——
【4R組淋巴結】：傾向非小細胞肺癌，免疫組化結果顯示為肉瘤樣癌。
■ 最終診斷：
右肺癌並肺門縱隔淋巴結轉移
繼發性機化性肺炎
機化性肺炎的那些事兒
1機化性肺炎病因與分類
病例中病理一直反覆提示的機化性肺炎（organizing pneumonia，OP）實際上是機體對刺激的病理性反應形式，2002年ATS/ERS建議將隱原性OP命名為COP，與其它疾病相關的OP則稱為繼發性OP（SOP）。
據統計，COP約佔機化性肺炎的56%-70%，而SOP與其它疾病並存的病理狀態則佔31%-44%。
目前已知的SOP病因
藥物反應
膠原血管疾病
外源性過敏性肺泡炎
HIV
惡性腫瘤(實體瘤、血液腫瘤）■本次病例病因
臟器移植
肺臟放療後
鄰近組織的非特異性反應（梗死、腫瘤、壞死性肉芽腫等）
吸入有毒氣體或者煙霧
炭疽病等等
2COP的影像學特點
陳醫生特意總結了COP的影像學特點——
3腫瘤繼發OP分類
我們再次回到病例，本次病例的機化性肺炎由肺癌繼發，肺癌繼發OP主要有3種形式：
■ 放化療後出現OP：最常見的肺癌繼發OP，是肺癌治療的副作用
■ 腫瘤病灶臨近部位有OP病灶：多在切除的肺組織病理切片中發現，OP非主要改變。
■ 腫瘤病灶遠隔部位有OP病灶：最少見
4為什麼肺癌會繼發OP呢？
腫瘤微環境與免疫-炎症的的關係，提出如下假說:
■ 腫瘤早期階段:
腫瘤生長誘發炎症，這種炎症幫助抗腫瘤免疫應答，從而抑製腫瘤生長;
■ 腫瘤中期或平衡階段:
腫瘤失控性生長，加重炎症的發展，為避免過強炎症所帶來的災難性後果，抑製性免疫細胞被募集至腫瘤部位對炎症進行撲滅，但通常這些抑製性細胞最後導致了腫瘤細胞的免疫逃逸;
■ 腫瘤後期階段
為了抑製炎症，腫瘤已進化出各種免疫抑製手段，免疫已基本喪失抗腫瘤作用，腫瘤繼續發展
5治療
■ 針對原發病
治療腫瘤（手術切除、放化療）
■ 治療OP
糖皮質激素（最常用）
大環內酯類
■ 避免接觸已知的危險因素
病例點評
機化性肺炎（OP）是對外源性/內源性有毒有害因子的肺臨床病理綜合征。2002年ATS/ERS[1]建議把沒有特定病因的稱為隱原性機化性肺炎（COP，Cryptogenic Organizing Pneumonia），而繼發於其它病因的稱為繼發性機化性肺炎（SOP，Secondary Organizing Pneumonia）。文獻報導大約31-44%的OP繼發於其他病理改變（如感染、結締組織疾病、藥物、癌症和放療等）[2]。O.A.Sveinsson等共報導了104例OP，其中58例為COP，46例為SOP。通過對比發現COP與SOP在臨床特徵、影像學、病理學及治療反應上無明顯差異，這說明COP與SOP在鑒別時是較為困難的[3]。
關於實體腫瘤和血液惡性腫瘤繼發的OP已有一些報導，大部分是由於接受了腫瘤相關化療或者放療引起的[4-6]。肺癌相關OP的報導非常少，這些OP通常經病理檢查發現，多位於肺癌旁。Radzikowska[7]報告了一例OP伴有肺癌細胞浸潤。該手術病理為：肺部有大片OP病灶，僅支氣管壁上有一小灶的癌細胞浸潤。Romero 等[8]分析了89例肺癌患者的肺切除標本，發現33例有OP病灶，但OP都不是主要病理改變。因此，從病理角度看，肺癌旁的機化病灶並非少見，它可能是由於腫瘤直接對周圍肺組織影響或腫瘤阻塞支氣管後引起的結果。
在肺癌的遠隔部位出現機化性肺炎的報導幾乎沒有被檢索到，本病例的機化性肺炎位於肺癌細胞浸潤區的遠處。因為兩次的CT引導肺活檢，兩次經支氣管肺活檢都沒有在右上肺區域找到肺癌細胞的浸潤，僅僅提示機化性肺炎。支氣管鏡檢查也未發現亞段支氣管梗阻，因此該病例的肺癌浸潤是非常隱匿的，準確判斷該肺癌的T分期非常困難。
肺癌是如何在遠隔的另一肺區引起機化性肺炎的？其確切機制尚不明了。炎症在癌症發展中的作用已進行了一百多年的探索。腫瘤微環境中的炎性因子如腫瘤壞死因子-α、轉化生長因子-β、細胞毒性介質、蛋白酶、MMPs、白介素和干擾素等均在腫瘤相關炎症的形成中起重要作用，它們可以促進淋巴生成因子和血管生長因子的釋放，促進腫瘤生長和腫瘤向淋巴結轉移。腫瘤細胞本身也釋放細胞因子，吸引中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和樹突狀細胞到腫瘤局部[9]。
本病例的主要診斷被延遲了2個月。因此，當我們診斷機化性肺炎時要多多考慮其背後的病因，尤其要避免誤診或延遲診斷由惡性疾病引起的繼發機化性肺炎。通過學習該病例我們有兩點體會：
首先，隱原性機化性肺炎通常不伴有肺門和縱隔淋巴結腫大。截止到目前，我們僅僅搜索到2篇文獻報導機化性肺炎同時伴肺門和縱隔淋巴結腫大[10-11]。
其次，大多數機化性肺炎，尤其是COP對糖皮質激素治療反應良好。因此，當OP患者伴有淋巴結腫大，對糖皮質激素治療反應不佳時應考慮進一步的病因診斷。
總之，機化性肺炎的臨床特徵和影像學表現是非特異性的。肺癌引起肺的遠隔區域發生機化性肺炎非常少見，其確切機制尚不明了。當OP患者伴肺門縱膈淋巴結腫大或對糖皮質激素治療效果差時，應考慮引起OP的潛在病因例如感染、藥物、腫瘤等。一旦確診為繼發性機化性肺炎，就需要對針對原發病和OP進行治療。
參考文獻：
1. Demedts, M. and U. Costabel, ATS/ERS international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Eur Respir J, 2002. 19(5): p. 794-6.
2. Cottin, V. and J.F. Cordier, Cryptogenic organizing pneumonia. Semin Respir Crit Care Med, 2012. 33(5): p. 462-75
3. O.A.Sveinsson etc. Clinical features in secondary and cryptogenic organising pneumonia[J]. INT J TUBERC LUNG DIS 11(6):689–694
4. Gary R. Epler, Eileen M. Kelly. Systematic Review of Postradiotherapy Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia in Women With Breast Cancer. Oncologist. 2014 Dec; 19(12): 1216–1226.
5. Ajay Gupta, Louise Teo, Philip Masel, David Godbolt, Geoffrey Beadle. Springerplus. 2016; 5(1): 1964. Transtuzumab induced organizing pneumonia: a case report.
6. Satoru Ochiai, Yoshihito Nomoto, Yasufumi Yamashita, Shuuichi Murashima, Daisuke Hasegawa, Yusuke Kurobe, Yutaka Toyomasu, Tomoko Kawamura, Akinori Takada, Noriko II. Radiation-induced organizing pneumonia after stereotactic body radiotherapy for lung tumor. J Radiat Res. 2015 Nov; 56(6): 904–911
7. Radzikowska, E., et al., Organising pneumonia and lung cancer - case report and review of the literature. Pneumonol Alergol Pol, 2007. 75(4): p. 394-7.
8. Romero, S., et al., Organizing pneumonia adjacent to lung cancer: frequency and clinico-pathologic features. Lung Cancer, 2002. 35(2): p. 195-201.
9. Finger, E.C. and A.J. Giaccia, Hypoxia, inflammation, and the tumor microenvironment in metastatic disease. Cancer Metastasis Rev, 2010. 29(2): p. 285-293.
10. Seema Varma, Shilpi Gupta, Raymond ElSoueidi, Meekoo Dhar, Jotica Talwar and Neville Mobarakai. Bilateral hilar lymphadenopathy in a young female: a case report. Journal of Medical Case Reports 2007, 1:60.
11. Hasan Kahraman, Mahmut Tokur, Hamide Sayar, Mehmet Fatih Inci. Cryptogenic organising pneumonia presenting with bilateral hilar and mediastinal lymphadenopathy. BMJ Case Rep 2013. doi:10.1136/bcr-2013-009712.
點評專家
陳智鴻，醫學博士
復旦大學附屬中山醫院呼吸科副主任醫師，碩導
中國醫師協會研究工作委員會委員，上海醫學會呼吸分會委員。曾在全美呼吸科排名第一的美國國立猶太醫學健康中心做博士後研究。先後承擔國家自然科學基金3項, 科技部重點研究計劃2項等。共發表中英文論文40餘篇，國家授權實用新型專利1項。
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