Nature：新研究鑒定出混合表型急性白血病的細胞起源和特徵性突變

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混合表型急性白血病（mixed phenotype acute leukemia, MPAL）是急性白血病的一種高危亞型。據估計，在美國每年確診的大約3500例兒童急性白血病病例中，MPAL大約佔3%。MPAL也會發生在成年人身上。對MPAL的治療是非常複雜的，這是因為它具有急性淋巴細胞白血病（ALL）和急性髓細胞白血病（AML）的特徵。這些有助於確定治療方法的特徵有時會隨著時間的推移或治療的開展發生變化，而且在某些情況下，這些變化足以將MPAL診斷為AML，反之亦然。

ALL和AML有非常不同的治療方法。但是MPAL具有ALL和AML的特徵，因此如何最好地治療MPAL患者一直在給全世界的白血病學術界帶來挑戰，而且MPAL患者的長期存活率很低。年輕的MPAL患者的長期存活率為47％～75％，而年輕的ALL患者為90％以上，AML患者為65％～75％。

在一項新的研究中，來自美國聖猶大兒童研究醫院的研究人員對MPAL進行有史以來很可能是最為全面的基因組分析。他們採用下一代測序技術---包括全基因組測序、全外顯子組測序和RNA測序---對來自兒童MPAL患者的115種白血病樣品進行分析。通過這樣做，他們鑒定出兩種常見的MPAL亞型--- T/M（T/myeloid）MPAL和B/M（B/myeloid）MPAL的細胞起源以及與兩種MPAL亞型相關的突變。他們也報導了一些MPAL患者可能從現有靶向療法---包括靶向酪氨酸激酶FLT3的抑製劑---中獲益的證據。FLT3促進白血病細胞生長。相關研究結果於2018年9月12日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「The genetic basis and cell of origin of mixed phenotype acute leukaemia」。

圖片來自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0436-0。

這些研究人員還證實這些突變存在於發育上「未成熟」的血細胞---包括產生所有其他血細胞類型的造血乾細胞---中。 這一發現有助於解釋MPAL的一種無法解釋的特徵，即為何MPAL白血病細胞具有骨髓細胞和淋巴細胞的特徵。相反，ALL和AML涉及單一類型的骨髓細胞或淋巴細胞。

這些發現提示著MPAL的奠基者突變（founding mutation）發生在血細胞發育的早期，在某些情況下發生在造血乾細胞中，從而導致具有骨髓細胞和淋巴細胞特徵的急性白血病產生。

這些研究人員利用單細胞測序技術追蹤了T/M MPAL亞型患者和B/M MPAL亞型患者中的造血乾細胞發生的突變。這些患者具有不同的遺傳變化。

更廣泛地說，這項研究從癌症遺傳學角度上增加了新的證據來支持血液系統發育模型，在這種模型中，發育中的血細胞（祖細胞）的命運在發育過程中要比之前認識到的更晚地被確定著。

這些研究結果為了解這種疾病提供一次飛躍，並且為設計臨床試驗以便開發更有效的MPAL療法提供一種遺傳學上的框架。

這項新的研究鑒定出T/M MPAL亞型和B/M MPAL亞型在基因WT1和ZNF384中發生特徵性的突變。

科學家們之前已鑒定出4種MPAL亞型，但是在這項研究之前，T/M MPAL亞型和B/M MPAL亞型的遺傳基礎是一個謎。

在這項新的研究中，這些研究人員證實T/M MPAL亞型和B/M MPAL亞型在遺傳上是不同的，但是其他的白血病亞型存在著一定的類似性。

比如，WT1是T/M MPAL亞型中最為頻繁地發生突變的轉錄因子基因。WT1通常也在一種被稱為早期T細胞前體ALL（early T-cell precursor ALL）的ALL亞型中發生突變。通過開展仔細的研究，這些研究人員發現早期T細胞前體ALL和T/M MPAL亞型具有其他的分子相似性，從而可能從類似的療法（包括靶向細胞信號轉導通路的療法）中受益。 相反，48％的B/M MPAL亞型病例發生基因ZNF384（編碼一種轉錄因子）重排。在急性B 淋巴細胞白血病（B-ALL）病例中也報導了這種基因重排。當這些研究人員從分子角度仔細研究了發生基因ZNF384重排的B-ALL和B/M MPAL亞型病例時，他們發現這些疾病是難以區分的。 這在生物學上和臨床上都是比較重要的。這些研究結果提示著基因ZNF384重排確定著一種獨特的白血病亞型，而且這種基因重排應當被用來指導治療。

參考資料：

Thomas B. Alexander, Zhaohui Gu, Ilaria Iacobucci et al. The genetic basis and cell of origin of mixed phenotype acute leukaemia. Nature, Published Online: 12 September 2018, doi:10.1038/s41586-018-0436-0.