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撰文 | 王一葦 戴威 湯佩蘭
責編 | 陳曉雪
2021年1月4日，《英國醫學雜誌》（BMJ）新聞與觀點團隊副主編彼得·多西（Peter Doshi）在雜誌的部落格網站上發文 [1]，認為輝瑞-BioNTech和Moderna生產的兩款新冠mRNA疫苗95%的有效性存疑，指出輝瑞疫苗有效性或低至 “29%”，未達到世界衛生組織建議的最低標準50%。
由於多西供職於著名醫學期刊，並在美國馬裡蘭大學擔任醫藥衛生服務副教授，他的質疑引發了大量關注，輝瑞疫苗“29%”有效性的說法快速擴散。
“29%”是怎麽算出來的？mRNA疫苗保護率真的不高嗎？《知識分子》採訪了疫苗評審專家和免疫學家。
01 95%？29%？都是怎麽計算的？
本次多西的質疑並非來自新證據。他對輝瑞-BioNTech的公開數據進行了重新分析，所提出的有效性 “29%” 的觀點建立在一個大膽假設的基礎上——疫苗試驗中數千名疑似病例都是新冠感染者。
此前，輝瑞疫苗有效性95%來自4萬餘接種志願者的3期臨床數據。其中，21721人接種疫苗，21728人接種安慰劑。在最終確診新冠的170名志願者中，8人來自疫苗組，162人來自安慰劑組，因此計算得出疫苗組確診的概率比安慰劑組低95%——即保護率。[2]
而在確診者外，輝瑞疫苗的3期試驗中還有3410名“疑似新冠患者”（suspected covid-19）。其中，有1594人來自疫苗組，1816人來自安慰劑組。根據美國食品藥品監督管理局（FDA）疫苗與相關生物製品谘詢委員會的輝瑞疫苗報告，他們未被檢測出新冠病毒核酸陽性結果，除非症狀嚴重，否則也不記入不良事件。[3]
多西認為，這3410名 “疑似新冠患者” 可能存在大量假陰性，因此要和確診者一樣，考慮進疫苗保護率的計算。
他假設輝瑞-BioNTech試驗中的新冠疑似者全部為實際感染者，這時疫苗保護率就成了19%（1 – (8+1594）/（162+1816）），多西的粗略計算中假定疫苗組和安慰劑組人數相等)；又考慮到接種後7日內免疫原性會造成不適，多西再排除掉接種7日內發生的疑似案例，那麽保護率約為29% （ 1 –（8 + 1594 – 409）/（162 + 1816 – 287））。
多西在部落格中寫道，“疑似案例是確診人數的20倍以上，這類疾病不能因為沒有核酸陽性結果就忽視掉。” [1]
02 “疑似新冠患者”計入確診，合理嗎？
所謂的“疑似新冠患者”究竟是否該計入疫苗有效性的計算？
一位要求匿名的免疫學專家認為，輝瑞和Moderna公司的標準是需要根據核酸檢測陽性才能作為確診病例進行統計，那些疑似（卻沒做核酸檢測）的患者沒有統計進去，“我個人看不是非常合理。這樣的標準在以前的傳染病疫苗研究過程中從來沒有採用過，這樣的定義是經不起歷史考驗的，起碼從現在來看是這樣。”
這位免疫學者曾參與過SARS疫苗研發。他告訴《知識分子》，“之前的疫苗實際上都是以感染率作為疫苗有效的標準”，如果按照是否需要進行醫學處理來作為判斷標準，這不是特別合理。“實際上如果我們研判各種疫苗說明書的話，那麽之前所有的疫苗都不是以在臨床當中進行醫學處理作為保護性的條件。”對於29%的質疑，他認為並沒有一個基礎研究的數字支持，“從純數字的角度看，是一種非常粗糙的估計”。
臨床疫苗學專家、江蘇省疾病預防控制中心副主任朱鳳才則表示，他並不認可多西29%的算法。“如果按照這樣（計算），所有的疫苗（有效性）都會變小。” 在與《知識分子》通話中表示，這位世界衛生組織新冠疫苗優先次序評審專家說道。
朱鳳才認為，這裡的“疑似新冠患者”指的是臨床試驗中有輕微類新冠症狀，但沒有做新冠核酸檢測的個體。他們之所以沒有做核酸檢測，可能是現實條件不允許。（根據輝瑞文件 [4]，這3410名“疑似新冠患者”是“未經PCR確認的”，但並未詳述未確認的原因。）
“有些人並沒有去就診，或者根本就沒有機會采樣，有各種各樣的原因，”朱鳳才表示，4萬多人中有3000多人是這個情況，在概率上是合理的。憑經驗判斷，這些人中的大部分不太可能是核酸陽性，因此把他們全部計入確診病例是有問題的。“這是極端的（做法）。”
03 輝瑞疫苗真的能達到95%保護率嗎？
朱鳳才認為，輝瑞宣稱的95%疫苗保護率是過高的，部分原因是試驗中的統計誤差。症狀輕微的受試者可能不會上報自己的症狀，導致最終統計的患病人數比實際患病人數低。其中，疫苗組由於注射了疫苗，症狀輕微的人理論上相對於對照組會更多，未上報的人數也相對更多。這會導致最終計算結果中，疫苗保護率是偏高的。而這類誤差在試驗中“很難作修正”。
朱鳳才認為，一個降低此類誤差的計算方法，是以重症病人的人數反推總患病人數，再用得到的患病人數計算疫苗保護率。“一般重症（數量）不會漏的，”他推算，輝瑞疫苗的實際保護率大約在75%和80%之間。
這個數據如何得出？朱鳳才表示，這是根據新冠期間形成的測算量表計算得出的，計算過程比較複雜，因此沒有向《知識分子》展示其計算過程和公式。
他表示，監管機構在批準疫苗使用時也會考慮誤差問題，會根據申請企業的數據做出統計調整，調整後的數據通常有一個更低的標準。美國FDA在2020年10月發布的《新冠疫苗緊急使用批準行業指南》規定，有對照組的三期臨床試驗要達到50%的有效性，同時，經過適當調整後的有效性下限是30%。[5]
多西在部落格中另一個質疑是，輝瑞在分析有效性時以存在“第二劑後7天或之前的重要方案偏離”的理由排除了371人，其中311人來自疫苗組，而只有60人來自對照組。“值得關注的是，這些被排除個體的數量在隨機分組之間是不平衡的。”多西寫道。
朱鳳才對此表示，這很可能是輝瑞在合規前提下做的有利選擇。“把這個數據放到裡面，計算可能更準確。”
對於多西的質疑，截至發稿前，輝瑞與BioNTech均未對《知識分子》的問詢做出回應。
04 不同統計口徑下保護率不同，怎麽看？
1月12日，科興-巴西合作方發布的最新數據稱疫苗保護率為50.4%，遠低於之前的78%。這一消息也引起討論，為什麽兩次公布的保護率數據差異這麽大？
據彭博報導 [12]， 參與科興疫苗三期臨床試驗的巴西布坦坦研究所在發布會上解釋，科興將三期試驗中的感染者分成6類，分別是無症狀、極度輕症、輕症、兩個級別的中症，和重症（asymptomatic, very mild, mild, two levels of moderate, and severe）。科興疫苗對無症狀之外的新冠的保護率是50.4%，對無症狀和極度輕症以外的新冠的保護率是78%。
一個疫苗的保護率有多種統計口徑，應該以哪個為準？
目前大多數疫苗試驗中，用於最終統計保護率的是“確診患者”人數，“確診”的判斷標準是新冠病毒核酸陽性且具備一定臨床症狀，二者缺一不可。
上文提到的輝瑞95%的保護率即以這個標準作出。Moderna、阿斯利康的疫苗保護率也採用這個計算標準，只是在臨床症狀標準上會略有區別。
當試驗參與者出現特定症狀，研究人員將采集拭子送至實驗室進行核酸檢測，因此研究人員的隨訪頻率、參與者是否自覺報告也將一定程度影響最終的診斷。
對於確診患者中的重症患者，輝瑞、Moderna採用美國FDA的定義，而阿斯利康將世界衛生組織確定的新冠臨床量表中6分及以上情形認定為重症；但輕症患者、中度症狀患者的診斷標準和確診人數目前還缺乏詳細信息。
目前唯一統計了無症狀感染者保護率的是阿斯利康。在去年12月發表在《柳葉刀》的論文中，他們統計了英國地區核酸陽性的無症狀感染者。通過每周收集參與者拭子，研究人員發現疫苗組中有無症狀感染者29人（n=3288），安慰劑組為40人（n=3350），有效性為27.3%。[7]
不過，阿斯利康在巴西的臨床試驗中未對無症狀感染者進行核酸測試，在南非的試驗中，無症狀感染者的檢測僅在研究訪問（study visits）時采集，因為數據較小未發表於論文中。
新冠疫苗接種後出現無症狀感染者，是否意味著疫苗保護失敗？上述要求匿名的免疫學家表示，這是一個新問題。”以前疫苗主要預防的是出現症狀的人。”
阿斯利康疫苗對無症狀感染者的有效性只有27.3%，而科興疫苗對輕症感染者保護率只有50.8%，我們需要擔心打了疫苗沒效果嗎？
“（科興疫苗）對重症100%有保護，這點還是值得欣慰的，” 上海交通大學醫學院、上海市免疫學研究所研究員李斌表示，重症保護意味著可以有效降低新冠病毒的致死率，“大家擔心的是，如果你不能保證保護輕微的（感染者），那麽可能就沒法阻斷病毒的傳播，特別是無症狀感染者。”
目前為止，沒有任何疫苗宣稱可以100%預防無症狀感染者。“理論上講，有無症狀感染者的存在，病毒就不可能被疫苗消滅，”李斌說，“從基礎研究來說，科研還要繼續，現在的疫苗肯定不是最理想的疫苗。但現有的滅活疫苗肯定是可以打的，安全性沒問題。”
疫苗實驗中出現輕症患者，意味著什麽？能說明疫苗效果不好嗎？
“打完疫苗被感染以後，產生輕症，也是可以理解的，”李斌表示，輕症代表病毒在體內還是擴增了，但如果不打疫苗，也許這些人會成為重症，“重症發病率被阻止了，至少這個數字是確定的，所以在我看來疫苗還是有效的。”
如果打了疫苗後不再有重症患者，新冠病毒會怎樣發展？李斌認為，這時的新冠病毒像流感病毒。“希望毒性越來越小，最終成為普通感冒病毒中的第四個冠狀病毒，”他說。他表示，流感病毒的疫苗就是打了隻管一年的流行株，而目前新冠疫苗產生的抗體及免疫記憶最長能持續多久，仍然需要進一步觀察。
關於能預防重症但對輕症保護率較低的疫苗，旅德免疫學者商周認為需要分兩方面看。
“從個體層面來看，接種能預防重症的疫苗會讓新冠變成類似流感一樣，不再給人的健康帶來大的傷害。從群體層面來看，新冠疫苗和流感疫苗很不相同，因為新冠病毒不像流感病毒那樣變異快，所以新冠疫苗接種的一個重要目的是通過疫苗接種來達到群體免疫，從而消滅新冠病毒。”
商周也表示，因為輕症患者依然會是傳染源，所以對輕症新冠保護率低的疫苗在建立有效群體免疫屏障上會慢得多。
05 數據透明有助於分析疫苗效果
這不是多西第一次對疫苗數據提出質疑。多西曾在麻省理工學院歷史、人類學、科學、技術和社會博士學位（Ph.D. in history, anthropology, and science, technology and society），研究興趣為藥物安全性和有效性的評估政策。2018年，多西曾因加拿大政府拒絕將多種藥物和疫苗的數據分享給他評估而起訴加拿大衛生部，並取得勝訴。[8]
在部落格中，多西呼籲輝瑞和Moderna公司公開原始試驗數據，認為這可以幫助 “回答許多公開的問題”。目前，輝瑞規定其數據公開的原則是 “依申請公開，並接受審查” [9]，而且在研究結束的24個月之後才會公開 [10]。而Moderna表示數據在試驗完成後會依申請公開 [11]。
目前，國藥和科興也未披露完整的三期試驗數據。
朱鳳才也表示，公開數據能使專業人士更好地分析疫苗效果。
參考資料：
[1]Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—we need more details and the raw datahttps://blogs.bmj.com/bmj/2021/01/04/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-we-need-more-details-and-the-raw-data/
[2]Polack et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. NEJM. (2020) 383:2603-2615. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2034577
[3]FDA Briefing Document,Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting. December 10, 2020.
[4]Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee MeetingDecember 10, 2020https://www.fda.gov/media/144245/download#page=42
[5]Emergency Use Authorization for Vaccines to Prevent COVID-19 Guidance for Industryhttps://www.fda.gov/media/142749/download
[6]FDA Briefing Document, Moderna COVID-19 Vaccine. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting. December 17, 2020.
[7]Voysey et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. The Lancet.(2020) Volume 397, ISSUE 10269, P99-111.DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32661-1
[8]Health Canada ordered to release confidential drug company data on HPV vaccineshttps://www.cbc.ca/news/canada/nova-scotia/judge-orders-health-canada-to-hand-over-pharmaceutical-data-1.4745302
[9]Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine supplemental materialhttps://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2034577#article_supplementary_material
[10]A Phase 1/2/3 Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Immunogenicity, andEfficacy of RNA Vaccine Candidates Against COVID-19 in Healthy Individualshttps://pfe-pfizercom-d8-prod.s3.amazonaws.com/2020-11/C4591001_Clinical_Protocol_Nov2020.pdf#page=119
[11]Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine supplemental material
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389#article_supplementary_material
[12]https://www.bloomberg.com/news/articles/2021-01-12/overall-efficacy-of-sinovac-vaccine-in-brazil-just-above-5
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