中國版HPV疫苗來了？全球缺貨七成 中國企業發力

被稱為“可以預防癌症”的宮頸癌疫苗（HPV疫苗），其一出生便被全球追捧。其中，九價HPV疫苗一度供不應求。最新信息顯示，中國學者和企業在研發新版疫苗上正在加緊發力。

日前，中國在HPV疫苗領域上出現兩則重磅信息。9月6日，中國生物所屬研究院和成都公司聯合研製的國家一類新藥“11價重組人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗”Ⅰ期臨床試驗啟動。同日，養生堂集團旗下的廈門萬泰（Innovax）與全球疫苗巨頭葛蘭素史克（GSK）簽署了一項合作協議，宣布雙方將基於廈門萬泰的創新抗原技你術與GSK的佐劑系統聯合研發新一代的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗，也就是大家所熟知的宮頸癌疫苗。

全球7成缺口

在世界範圍內，宮頸癌是女性中第三大常見癌症。據估計，全球每年新發病例接近60萬人，每年有311,365名婦女死於這種疾病，平均每2分鐘就有一次生命死亡。在中國，宮頸癌每年新發病例約為15萬，死亡人數約5.3萬，約佔全部女性惡性腫瘤死亡人數的18.4%。

“這個疾病不僅可以預防，而且可以治愈。前提是‘早診早治’，即早診斷早治療，能夠挽救90%以上的宮頸癌患者。世界衛生組織HPV疫苗專家顧問委員會成員、原衛生部疾病預防控制局癌症早診早治專家委員會副主任委員與子宮頸癌專家組組長喬友林對第一財經表示。

此外，針對目前很多女性“非九價不打”的現象，喬友林教授還表示，其實相比全球平均防疫率來看，二價對中國女性的防疫率更高。研究數據顯示二價疫苗對中國女性的防疫率達到了84.5%，高於全球平均的70%。

曾在上海時疾病預防控制中心任職15年的陶黎納醫師在接受採訪時也表示：“大家沒必要都盯著九價HPV疫苗，其實二價、四價HPV疫苗的預防效果都很好。”由於目前九價疫苗緊缺，許多女性不得不排隊搖號，但研究表明，HPV疫苗的免疫原性會隨著年齡增長而降低。因此，為了排隊等九價疫苗而拖延接種時間，其實是一種得不償失的行為。

需要HPV疫苗的不僅僅是中國，但是目前全球上市的HPV疫苗只有兩家藥企：葛蘭素的二價疫苗以及默沙東的四價與九價疫苗。二價、四價、九價HPV疫苗分別對70%、70%、92%的宮頸癌有顯著預防效果。

考慮到HPV疫苗較高的衛生經濟學價值，未來將會有更多的國家或地區將其納入國家免疫規劃。但是2018年全球HPV計劃免疫供應能力僅3000萬劑，大約是總需求量的三分之一。據估算，僅中國國內，目前需要接種HPV疫苗的人群就有約3.56億，可從中檢院的批簽發數據看，四價HPV在2018年批簽發了380多萬支，九價HPV疫苗批簽發了121.6萬支，與市場的需求遠不能相符。

此外，價格也是中國公眾一大憂慮。根據北京市疾控公布的價格，二價疫苗580元（人民幣）/針，四價798元/針，九價1298元/針。為了讓中國人用上價格便宜的HPV疫苗，同時解決供應問題，中國多家企業投入了HPV疫苗陣營。

作為全球疫苗最大的買家全球疫苗聯盟（GAVI），每年的疫苗採購量達全球疫苗產量的60%。日前，該聯盟首席執行官塞斯·伯克萊（SethBerkley）在接受第一財經記者專訪時表示，“GAVI計劃未來五年納入宮頸癌疫苗（HPV疫苗），希望更多的中國廠家可以通過WHO預認證。中國企業如果能大量生產，將為中國和發展中國家提供更廉價的HPV疫苗。”塞斯·伯克萊表示。

中國敲開第三代宮頸癌疫苗研製大門

一種疫苗，所擁有的價次代表了其所能產生免疫力多寡。而來自我國的科學家，率先敲開了二十價宮頸癌疫苗研製的大門。

2018年12月18日，廈門大學國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心主任夏寧邵在國際權威期刊《自然·通訊》發表了一篇論文《Rational design of a triple-type human papillomavirus vaccine by compromising viral-type specificity》，基於人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）的型別特異性結構基礎以及HPV型別分子進化和結構保守性的關係，該研究設計了能夠針對三種型別HPV同時產生交叉保護效果的嵌合病毒樣顆粒（virus-like particle，VLP），為研發涵蓋所有高危型別HPV的更廣譜的新一代HPV疫苗奠定了關鍵技術基礎，為多型別病毒疫苗的研製提供了新的思路。

這篇論文對研發二十價宮頸癌疫苗具有極為重大的意義。

據了解，已上市的九價宮頸癌疫苗，保護範圍最廣，可預防七種高危型和兩種低危型HPV的感染，即大約90%的宮頸癌的發生，但對於剩下10%的宮頸癌發病率同樣需要預防。

當前的HPV疫苗的生產技術，製約了更多價次的出現。據了解，一種HPV類病毒顆粒只能預防一種HPV型別。如果按照傳統方法，為提高預防效果，覆蓋更多的病毒種類，就需要持續增加顆粒的種類數量。但如果用這種“一對一”的方法去製造可以預防十幾種病毒的疫苗，將會造成疫苗接種劑量大，增加潛在的副反應，比如攝入過多的蛋白和佐劑，會造成接種者注射部位疼痛，紅腫，以及發熱，還會提高疫苗製造的複雜性和生產成本。

夏寧邵教授團隊經過六年的研究，取得關鍵技術突破，研發出一種高效的疫苗，能用較少的類病毒顆粒種類保護更多的HPV病毒型別。

他們根據遺傳關係，將20種與癌症相關的HPV型別（包括18種高危型和兩種低危型）劃分為七組，並發現親緣關係較近的HPV型別在結構上擁有共同的骨架和不同的外在細節形貌特徵。

研究團隊利用新興的結構疫苗學方法設計了一種複雜的“嵌合類病毒顆粒”。它上面集成了三種型別HPV病毒顆粒（HPV33，HPV58和HPV52）的“環”特徵，使之前一個類病毒顆粒只能模擬一種HPV型別的形貌，變成了一個類病毒顆粒能夠模擬三種HPV型別的形貌，即一個新“球體”具有此前三個“球體”的特徵。

這也意味著，一種HPV類病毒顆粒具有同時保護三種HPV病毒型別的功能。在小鼠和猴子的測試中，研究人員發現“嵌合類病毒顆粒”所提供的免疫效果，與過去“一對一”方法疊加三種類病毒樣顆粒所產生的效果相當。

“我們的研究為開發新一代HPV疫苗開辟了道路。它表明，只需要七種嵌合類病毒顆粒就有可能實現預防二十種HPV型別導致的宮頸癌。”夏寧邵表示。

夏寧邵團隊的這項技術在廈門萬泰開始了轉化之路。日前，葛蘭素史克與養生堂廈門萬泰共同簽署了一項合作協議，雙方將基於源於廈門大學的創新抗原技術與葛蘭素史克（GSK）的佐劑系統聯合研發新一代的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗。

事實上，自2000年以來，養生堂就與廈門大學以及夏寧邵團隊構成了緊密配合的產學研體系。這項技術成功地利用DNA重組技術在大腸杆菌中表達蛋白，並使之用於疫苗生產。目前全世界只有萬泰生物和廈門大學掌握了這一技術。基於這一平台技術，廈門萬泰曾開發了世界上唯一獲得許可的戊型肝炎疫苗益可寧(Hecolin)。

根據協議，廈門萬泰將在廈門海滄建設符合中國、美國、歐盟和WHO標準的疫苗生產線，並將生產出的多個型別HPV疫苗抗原提供給GSK，由GSK將這些抗原和GSK的專利AS04佐劑結合，以研發新的HPV疫苗並在包括歐美在內的全球範圍內實現商業化。

對於這個合作，葛蘭素公司表示，來自蘇格蘭的權威數據顯示，無論是哪種HPV類型，GSK的AS04佐劑系統都能提供臨床保護。這鼓勵GSK的科學家尋找可與之合作開發下一代佐劑HPV疫苗的合作夥伴。 選擇萬泰是基於他們對HPV的承諾以及他們在該領域的持續研發。新性的抗原技術抗原與AS04佐劑系統結合起來製造新的HPV疫苗有很強的合理性。

廈門大學公共衛生學院教授張軍對第一財經表示，將頂尖的HPV疫苗抗原生產技術與頂尖的疫苗佐劑技術結合起來，有可能進一步提高疫苗的免疫原性和保護性抗體的廣譜性，從而一方面使減少接種針次成為可能。另一方面，有可能預防更多類型的宮頸癌相關HPV的感染以及宮頸癌。此外，更使中國疫苗科技第一次有機會走到世界舞台的中央，在全球疫苗競爭的主戰場上佔據一席之地。