新藥立項，就先要對某個疾病有深入研究，以B肝新藥開發為例，目前的候選藥物多數是針對HBV生命周期更多步驟來開發的。
B肝全球創新藥詳解，簡介為何開發，siRNA或CAMs還遇到哪些問題
在慢性活動性HBV感染者中，肝炎會導致肝纖維化和肝硬化。此外，病毒DNA在宿主染色體中的逐漸整合可導致肝癌的發生。這也是一個藥物開發需要克服的問題，而不僅僅只有cccDNA。目前B肝新藥立項多數都指向功能性治愈，其特徵是B肝表面抗原或稱表面蛋白（HBsAg）低於當前測定的定量限度，無法檢測到病毒水準（指HBVDNA）和肝功能正常（主要指谷丙轉氨酶或ALT正常化）。
實現功能性治愈HBV，主要障礙是血液中和肝髒中的HBsAg清除。這種蛋白質，是目前為止科研人員關注到的最豐富的循環病毒抗原，幾乎全部來自非傳染性亞病毒顆粒（SVP）。當看到這個專業詞匯SVP，您可能會聯想到Replicor公司的核酸聚合物（NAP）REP2139，它具有一種直接靶向SVP組裝分泌的機制。
SVP不僅獨立於B肝病毒產生，SVP的永久來源也存在於整合到宿主染色體的HBVDNA中，它不能製造病毒，但能有效地產生SVP。循環SVP功能以耗盡或抑製實現功能性治愈所需的重要免疫功能，而且它還會阻止免疫療法正常工作。所以，科研人員需要做的是清除SVP，這是實現功能性治愈的關鍵步驟。
現在許多前沿研發技術在針對HBV領域開發新藥，已有讓人看到希望的非臨床和臨床試驗數據支持，也有一些問題尚待解決。比如，以靶向B肝病毒衣殼組裝這一步驟開發的衣殼組裝調節劑（CAMs），這一類藥物靶點產生的候選藥物通常不能改變B肝表面抗原水準，這類化合物在有效性方面的臨床試驗數據說明，它們可能不及目前的恩替卡韋（ETV）或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）。
前期我們介紹了，反義寡核酸（ASO）和小干擾RNA（siRNA）都是小核酸藥物，且作用機理相似，反義和RNAi還通過靶向體內HBV mRNA的降解來尋求靶向HBsAg的產生肝細胞。現有臨床試驗數據說明，B肝病毒具有高度可變性，很容易避開以上這些主要機制，與基線相比HBsAg適度下降了 1-2 log 的藥物（仍然存在大量HBsAg），原因可能是使cccDNA沉默但不影響整合的HBVDNA的脫靶免疫刺激效應驅動的。
目前全球獲批HBV療法主要指以改善慢B肝免疫功能來控制HBV的干擾素，或者是通過阻斷負責病毒成熟進入感染狀態的酶（HBV逆轉錄酶）來防止感染性病毒的釋放（恩替卡韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯等抑製劑）。
這兩種方法都存在一定缺陷：干擾素只能在少數慢B肝治療後（通常少於10%）恢復對感染持久的控制（功能性治愈），這主要是由於HBsAg的持續抑製作用。另一方面，ETV和TDF等藥物對大多數慢B肝的病毒控制效果很好，但不會影響SVP的產生，一旦停藥後很少實現功能性治愈，使其成為終身治療。
小番健康結語：通過這些專業知識介紹和科研進展及時更新，相信大家對這個研究領域有了一個新認識。為什麽要通過多方向來開發B肝創新藥，因為目前干擾素或核苷類藥物導致功能性治愈比例都比較低，在研創新藥都是將目標定在功能性治愈HBV（不需要終身治療，有限療法）。
雖然，這些新機制化合物也會面臨有效性或安全性方面問題，但科研人員正在積極努力，對當前在研新療法，建議保持平常心看待，多一份理解。返回搜狐，查看更多
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