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腸道菌群如何控制血糖

肥胖是一種慢性、複雜和多因素的疾病,是引起全球死亡的第五大風險因素,每年造成近340萬人死亡。在成年人中,肥胖的特徵是脂肪堆積過多,通常定義為體重指數大於或等於30kg/m2。流行病學研究表明,目前全世界有21億多人超重或肥胖。如果按目前的趨勢持續下去,估計到2030年,全球38%的成年人將超重,另外20%將肥胖。

肥胖狀態與多種嚴重的併發症有關。和肥胖一樣,糖尿病在世界各地的發病率也在急劇上升,並正在成為許多國家的主要死亡原因。2017年國際糖尿病聯盟發布的第8版糖尿病地圖強調了一些令人震驚的統計數據,據估計,全世界約有4.25億人患有糖尿病,佔20-79歲的成年人的8.8%。如果這樣持續下去,到2045年,全球20-79歲的糖尿病患者將達到6.29億。2型糖尿病佔其中的90%以上。2017年,全球約有500萬人死於糖尿病,相當於每8秒就有1人死於糖尿病。糖尿病也導致醫療費用的異常增加,據估計,糖尿病患者每年的醫療支出超過7000億美元,相當於醫療支出的1/8。雖然糖尿病主要發生在40歲以上的人群中,但現在在一些更年輕的人群中也變得越來越普遍。

2型糖尿病的診斷是血糖水準的升高,這是該病的標誌。由於胰島素抵抗和β-細胞功能受損導致的胰島素分泌不足,隨著時間的推移,導致血糖水準無法控制。2型糖尿病是基因與環境之間複雜的相互作用的結果。熱量攝入過多和能量消耗減少是肥胖和2型糖尿病的重要預測因素。最近的許多研究表明,腸道菌群被認為是調節宿主代謝的另一個關鍵的內源性因素。我們的身體攜帶有多達100兆的共生微生物,它們所編碼的基因數量大約是人類自身基因的150倍。人體共生微生物對於我們的健康至關重要,已被公認為一種真正的功能「器官」,也日益受到人們的關注。大多數的微生物生活在我們的腸道中,它們通過在消化、營養、免疫調節和新陳代謝中扮演重要角色來影響宿主的生理機能。腸道菌群的組成和活性也會隨著時間的變化而變化,並受到許多因素的影響,包括遺傳、性別、年齡、健康狀況和藥物/抗生素的使用等等。在過去的十年中,大量研究報導了腸道菌群在代謝性疾病中的重要作用。越來越多的證據也表明腸道菌群失調與肥胖、血糖控制障礙以及2型糖尿病的病理生理學有關。

2017年國際糖尿病聯盟發布的第8版糖尿病地圖

肥胖、糖尿病和菌群失衡

保持正常健康的腸道菌群對於維持身心健康起著至關重要的作用。擬桿菌門和硬壁菌門,其中包括瘤胃球菌屬、乳桿菌屬和梭菌屬等,佔據健康腸道菌群的90%以上。腸道菌群的組成和功能的改變,被稱為菌群失調,是包括肥胖和2型糖尿病等代謝性疾病在內的許多疾病的共同特徵。許多研究分析了胖子與瘦子的腸道菌群差異,發現肥胖與較低的微生物多樣性有關。

最早的關於肥胖菌群的研究報告稱,體重增加與硬壁菌門/擬桿菌門細菌比值的變化有關,表現為硬壁菌門的數量增加和擬桿菌門的數量減少。在遺傳易感的肥胖小鼠中,硬壁菌門與擬桿菌門的比例也有所增加,與瘦鼠相比,擬桿菌門的豐度降低了50%,硬壁菌門的比例也有所增加。許多研究也發現了不一致的結果,但所有結果都表明肥胖人群的腸道菌群發生了變化。腸道菌群失調可能導致編碼碳水化合物代謝相關的酶的微生物基因的高表達以及從食物中更多的攝取能量的細菌的過度生長,誘導脂肪的過度積累。

有趣的是,一些研究也將血糖控制障礙和胰島素抵抗與特定腸道菌群組成聯繫起來。2012年,來自中國的研究團隊對345名中國個體的腸道菌群進行了測序分析,結果顯示,2型糖尿病患者存在中度腸道菌群失調,一些產丁酸的細菌數量減少,而各種條件致病菌數量增多。最近的研究也發現,糖尿病前期狀態(空腹血糖6.1-7.0 mmol/L)也與腸道菌群異常有關,糖尿病前期的個體中降解黏液的細菌Akkermansia muciniphila的豐度較低。

因此,腸道菌群的組成和功能可能有助於宿主的血糖調節和胰島素敏感性。此外,抗糖尿病的藥物利拉魯肽和二甲雙胍被證明在顯著降低體重和改善葡萄糖代謝的同時,也可以顯著改變腸道菌群的組成。值得注意的是,利拉魯肽可以降低肥胖相關的微生物表型和增加苗條相關的表型;二甲雙胍可通過誘導某些細菌的生長來改變腸道菌群的組成,比如Akkermansia muciniphila。將接受了二甲雙胍治療的患者的腸道細菌移植到無菌小鼠中可以改善其葡萄糖穩態。這表明,腸道菌群確實參與了抗糖尿病藥物的有益降糖作用,也證實腸道菌群是治療2型糖尿病和控制血糖的一個很有前途的靶點。

腸道菌群調節和干擾宿主血糖控制的關鍵分子機制包括:

(1)通過直接誘導腸促胰島素的產生或增加腸內分泌細胞的數量與分化來促進腸促胰島素的分泌;

(2)腸道細菌產生的短鏈脂肪酸對腸道糖異生、腸壁完整性、腸促胰島素的分泌、胰島β細胞功能具有有益的影響;

(3)腸道細菌代謝膽汁酸促進膽汁酸的多樣性,並通過膽汁酸受體FXR和TGR5信號通路以及腸道中FGF19的產生,參與調節宿主代謝;

(4)通過調節脂多糖介導的炎症和誘導白色脂肪組織褐變調節脂肪組織的炎症和功能。

下面我們將詳細介紹:

腸促胰島素的分泌

口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用要明顯高於靜脈注射,這說明腸道裡存在著某種物質在葡萄糖的刺激下能夠促進胰島素的分泌,這種物質就是腸促胰島素。腸促胰島素是一類由腸內分泌細胞釋放並能促進胰島素分泌的腸肽,主要以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為代表。為了控制飲食相關的血糖變化,在食物的刺激下腸促胰島素被分泌到血液中,並迅速刺激β-細胞分泌胰島素。在健康個體中,腸促胰島素效應所產生的胰島素佔餐後胰島素分泌總量的50-60%。GLP-1除了促進胰島β細胞分泌胰島素並減少胰島α細胞分泌胰高血糖素,從而降低血糖以外,還能夠刺激胰島β細胞增殖和分化、抑製β細胞凋亡、改善胰島素敏感性、抑製食慾和降低體重。但是,內源性蛋白酶二肽基肽酶-4可以快速降解GLP-1使其失活,使得活性形式的GLP-1的半衰期非常短。

肥胖和2型糖尿病患者的腸促胰島素效應是受損的,表現為餐後腸促胰島素的分泌較健康人群明顯減少。2015年,丹麥進行的一項涉及1462人的大型研究顯示,與葡萄糖耐受性正常的個體和體重正常的個體相比,糖尿病前期的個體、已經被診斷為2型糖尿病的個體和肥胖個體在口服葡萄糖耐量測試中的GLP-1反應降低。這一結果也表明在肥胖和糖尿病發生之前就已經出現了GLP-1分泌受損,這也提示腸促胰島素反應的改變可能是早期發現和預防糖尿病發生的一個標誌。鑒於此,兩種基於腸促胰島素的治療糖尿病的方法應運而生:第一是GLP-1受體激動劑,用來模擬和增強內源性GLP-1的活性;第二是二肽基肽酶-4抑製劑,以防止GLP-1的降解。

那麼,腸道微生物是如何調節和干擾腸促胰島素的分泌的呢?我們很好理解,要增加腸促胰島素的分泌,一方面是直接促進其產生,另一方面就是增加分泌腸促胰島素的腸內分泌細胞的數量。確實,腸道細菌能做到這兩點。

直接促進腸促胰島素的分泌

一些腸道細菌可以通過它們產生的代謝物直接調節腸促胰島素的分泌。硫化氫是一種由硫酸鹽還原菌在結腸中大量產生的具有生物活性的氣體代謝物,可以直接刺激腸道GLP-1反應。在腸內分泌細胞體外模型中,硫化氫供體(硫氫化鈉和GYY4137)可以通過p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑有效地增加了GLP-1的分泌。通過在食物中添加硫酸軟骨素可以富集小鼠腸道中的硫酸鹽還原菌,4周後,這些小鼠表現出GLP-1和胰島素反應的改善,血糖控制的改善以及食物攝入量的降低。然而,也有研究發現硫化氫在體外對GLP-1的釋放具有強有力的抑製作用。因此,還需要進一步研究腸道中的硫酸鹽還原菌對腸促胰島素系統和葡萄糖代謝的確切作用。

同樣,腸道細菌代謝色氨酸所產生的吲哚也能夠調節小鼠結腸內分泌細胞中GLP-1的分泌。然而,吲哚在短時間內能夠促進GLP-1的釋放,但在長時間處理後其分泌反而減少。因此,吲哚可能是一種強有力的信號分子,腸道微生物可能通過它與腸內分泌細胞相互作用,改變宿主的血糖控制。

增加腸內分泌細胞的數量和分化

結腸中的微生物可以發酵不可消化的碳水化合物,這一發酵作用可以影響腸內分泌細胞的數量。在飲食中添加不可消化的碳水化合物,比如低聚果糖,可以改善小鼠和人體的葡萄糖耐受性、胰島素反應和減少食物的攝入量。這些有益的代謝作用與血漿GLP-1水準升高有關。為了證實飲食中攝入不可消化的碳水化合物的有益影響與GLP-1分泌增加之間的關係,研究人員發現,當給GLP-1受體敲除的小鼠或長期使用GLP-1受體拮抗劑的小鼠補充低聚果糖時,其作用就沒有了。不可消化的碳水化合物的攝入導致GLP-1分泌增加是通過誘導結腸內分泌細胞的分化實現的。免疫組化分析顯示,補充低聚果糖的大鼠結腸近端腸內分泌的L-細胞的數量增加了一倍,內源性GLP-1的產生也增多了。

其它作用機制

研究也發現了腸道菌群干擾腸促胰島素的其它有趣的作用機制。腸道微生物可以作用於腸肌層神經細胞,導致GLP-1受體表達減少。腸道菌群也可以通過這種機制導致腸促胰島素抵抗。GLP-1發揮作用需要通過腸道神經系統激活一氧化氮的產生,以激活腸腦軸,從而控制胃排空和胰島素分泌。腸道菌群失調可引起腸道神經病變,使GLP-1所激活的控制胰島素分泌和胃排空的腸腦軸功能受損,從而導致GLP-1的抵抗。GLP-1促進胰島素的分泌需要一個健康的腸道微生物環境。

一些益生菌的乾預可以通過增加腸促胰島素的分泌來改善血糖控制和減輕2型糖尿病。研究人員在不同的2型糖尿病動物模型中,每天使用特定的細菌菌株進行治療可以通過增加腸道內GLP-1的水準減輕糖尿病的癥狀,包括餐後血糖和胰島素抵抗。雖然這些益生菌的確切作用機制尚不清楚,但是某些細菌菌株促進腸促胰島素分泌的功效已經在人體中得到證實。在一項前瞻性隨機試驗中,每日攝入羅伊氏乳桿菌,持續4周,葡萄糖刺激的GLP-1反應較對照組增強76%。

短鏈脂肪酸的產生

短鏈脂肪酸是含有2-6個碳原子的有機脂肪酸,它們是通過結腸中的細菌發酵不可消化的膳食纖維所產生的。乙酸、丙酸和丁酸佔短鏈脂肪酸的95%,是微生物產生的含量最豐富的化合物。它們在腸腔中的濃度分別為60、20和20mM左右,它們通過腸道上皮被吸收進入血液中,在血液中,乙酸的濃度可達150μM,而丙酸和丁酸只能達到1-10μM。一旦進入血液循環,它們可以用於脂質或葡萄糖的從頭合成。短鏈脂肪酸是腸道菌群與宿主之間互惠互利的相互作用的一個顯著的例子:宿主的飲食為細菌的生長提供不可消化的膳食纖維;反過來,腸道細菌產生的短鏈脂肪酸又可作為宿主的能量來源。

短鏈脂肪酸除了是宿主重要的能量來源外,還可作用於宿主的多種生物學途徑,包括改善宿主的代謝健康。它們也可以通過影響結腸細胞的增殖、分化和炎症參與腸道健康。此外,它們還被認為可以改善宿主的血糖控制,而短鏈脂肪酸的合成不足也被認為與糖尿病的病理生理學有關。

研究人員整合分析了資料庫中可獲得的人類腸道微生物組的數據發現,2型糖尿病患者腸道中產丁酸的細菌明顯減少甚至消失。來自中國的研究團隊通過對腸道菌群測序發現腸道中的141株細菌都具有發酵膳食纖維產生短鏈脂肪酸的能力,但有意思的是,在給糖尿病志願者補充特定膳食纖維組合以後,其中只有15種產短鏈脂肪酸的細菌菌株數量明顯升高,而其它菌株在高膳食纖維飲食後沒有明顯變化,有的甚至顯著降低。因此,這15個菌株可能在腸道菌群和宿主之間的互惠關係中發揮關鍵作用,這組細菌的豐度和多樣性越高,血糖改善也越好。這也表明在改善糖尿病患者的腸道微生態時,應該充分考慮重建和促進這些產短鏈脂肪酸的細菌。

腸道細菌產生的短鏈脂肪酸可刺激腸道糖異生作用

丙酸和丁酸可通過不同的機制刺激腸道的糖異生作用。糖異生作用是指將非糖化合物轉變為葡萄糖或甘糖的過程,是機體內源性葡萄糖的主要來源,對於維持血糖平衡具有重要作用。除了肝臟和腎臟,越來越多的研究證實,在長期禁食、肝甘糖缺乏以及糖尿病狀態下,腸道也具有糖異生作用,利用非糖化合物合成葡萄糖。腸道糖異生作用是通過激活腸腦神經迴路,改善葡萄糖和能量穩態,從而發揮抗糖尿病和抗肥胖作用的黏膜過程。腸道糖異生通過門靜脈葡萄糖感受器,信號轉導控制食物攝入,從而控制能量攝人,維持血糖穩定,通過增加全身胰島素敏感性,從而達到糖代謝的內穩態。

丁酸可通過cAMP依賴的機制誘導參與腸道糖異生的基因表達,而丙酸本身是腸道糖異生的底物,通過腸腦神經迴路激活基因表達。研究發現,在缺乏腸道糖異生作用的小鼠中,短鏈脂肪酸或膳食纖維對葡萄糖穩態的代謝益處就不存在了。因此,調節腸道糖異生作用對於短鏈脂肪酸和膳食纖維相關的代謝益處是必需的。值得注意的是,雖然大多數研究主要集中在短鏈脂肪酸的產生上,但是腸道細菌發酵膳食纖維也可以產生高濃度的琥珀酸。膳食中的琥珀酸也是腸道糖異生作用的底物之一。

腸道細菌產生的短鏈脂肪酸可以增強腸壁的完整性

丁酸也可以增強腸壁的完整性。研究表明,口服丁酸可以顯著降低2型糖尿病模型小鼠血漿中糖化血紅蛋白、炎症因子和內毒素的水準。口服丁酸後,局部炎症性細胞浸潤減少,而腸道完整性和細胞間粘附分子增加。因此,丁酸可能通過保護腸道上皮屏障的完整性,減輕糖尿病小鼠的腸漏和糖尿病性內毒素血症,從而可能改善內毒素誘導的胰島素抵抗。

腸道細菌產生的短鏈脂肪酸可刺激腸促胰島素的分泌

營養物質吸收調控的關鍵步驟是營養物質的感知,行駛這一功能的主要是G蛋白偶聯受體。G蛋白偶聯受體41(GPR41)和G蛋白偶聯受體43(GPR43)作為脂肪酸感受器可以感知來自腸腔的短鏈脂肪酸,是目前已發現的僅有的兩種特異性的短鏈脂肪酸受體,並被認為是微生物與宿主相互作用的調節因子。在腸道、交感神經系統、肝臟、白色脂肪組織、骨骼肌、胰腺和免疫組織等許多不同組織中都發現了短鏈脂肪酸受體的存在,表明短鏈脂肪酸可能是參與腸道和周圍組織之間的代謝相互作用的重要信號分子。

短鏈脂肪酸可以通過GPR43刺激多種腸肽激素的分泌,包括控制胰島素釋放和食慾的腸促胰島素GLP-1。缺乏GPR43的小鼠表現出短鏈脂肪酸誘導的GLP-1分泌減少,同時伴隨著葡萄糖代謝的受損。丙酸可以通過GPR43刺激大鼠和小鼠GLP-1的分泌,結腸內灌注丙酸也可以增加大鼠頸靜脈和門靜脈血中GLP-1的水準。

然而,丙酸並不能顯著刺激GPR43敲除的小鼠的腸道激素的釋放,表明該受體在腸促胰島素分泌中的作用。在幾種不同的小鼠模型中,補充特定益生菌可以通過增加短鏈脂肪酸丁酸的水準,促進腸促胰島素GLP-1的釋放,從而減少食物攝入量和改善葡萄糖耐受性。短鏈脂肪酸受體的其它有益作用也表現在胰島β細胞功能和生理學中。

大量研究強調了補充短鏈脂肪酸或膳食纖維的抗糖尿病作用,膳食纖維可增加短鏈脂肪酸的產生或有益細菌的定植。例如,在高脂肪飲食的小鼠模型中,補充丁酸可導致空腹血糖降低和胰島素敏感性增加。同樣,在高脂飲食的小鼠的飲水中添加1%的丁酸可以降低血清胰島素和空腹血糖水準。此外,給高脂飲食的小鼠補充益生元低聚果糖可以顯著增加腸道有益菌雙歧桿菌的水準,這與葡萄糖耐受性的改善和葡萄糖誘導的胰島素分泌有關。

在人類研究中,肥胖婦女補充菊粉和低聚果糖3個月後,餐後葡萄糖反應得到改善,產丁酸的細菌也明顯增多。一項對14名超重到肥胖的男性進行的雙盲隨機臨床試驗顯示,與攝入含有可消化的碳水化合物麥芽糊精的高脂奶昔的受試者相比,攝入含有益生元菊粉的高脂奶昔的受試者餐後血糖和胰島素水準較低。與麥芽糊精相比,菊粉可被腸道細菌發酵產生短鏈脂肪酸,表現為血漿乙酸的濃度較高,表明使用可發酵的碳水化合物代替可消化的碳水化合物,可能有利於宿主代謝和血糖反應。

膽汁酸代謝

膽汁酸是一種有效的消化表面活性劑,通過乳化脂肪以幫助脂類和脂溶性維生素的消化和吸收。初級膽汁酸是由膽固醇經一系列酶促反應在肝細胞中合成的。隨後,它們與甘氨酸和牛磺酸結合,存儲在膽囊中,並在進食的時候分泌到腸腔。大部分膽汁酸會被小腸重新吸收,並通過門脈循環回到肝臟,這一過程也被稱為腸肝循環,允許有效的膽汁酸再循環利用,每天重複多次。只有約5%的膽汁酸不會被重新吸收,通過糞便被排出。總膽汁酸的量也受到嚴格的調控,膽汁酸通過負反饋機制調節自身在肝臟的合成。

越來越多的證據表明,膽汁酸不僅僅只是一種促進脂質消化和吸收的表面活性劑分子,也是一種強有力的信號分子,對於健康和疾病具有重大影響,包括肥胖和2型糖尿病。膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)是催化膽固醇在肝臟中分解為膽汁酸的限速酶,肥胖小鼠肝臟中過表達CYP7A1除了增加膽汁酸的合成,還能夠減輕體重,防止葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗。

腸道細菌影響膽汁酸代謝

膽汁酸與腸道菌群是密切聯繫和相互影響的。那些沒有被小腸再吸收的膽汁酸進入結腸後,在腸道細菌的作用下會被轉化為次級膽汁酸。在某些腸道細菌酶的催化下,初級膽汁酸經過去結合、脫羥基作用,形成次級膽汁酸,改變膽汁酸的化學多樣性。其中,膽鹽水解酶將結合膽汁酸去結合形成遊離膽汁酸,再在7α-脫羥酶的作用下脫羥基形成次級膽汁酸。腸道細菌的這些酶對於維持宿主的代謝狀態非常重要,而在2型糖尿病患者中,腸道微生物的這些酶活性顯著降低。

抗糖尿病藥物阿卡波糖可調節腸道菌群,改變參與膽汁酸代謝的菌群豐度,從而改變血漿和糞便中的膽汁酸水準。不同的患者使用阿卡波糖治療效果不一樣,這取決於患者治療前的腸道菌群組成,它們具有不同的代謝膽汁酸的能力;與以普氏菌佔主導的腸道菌群相比,擬桿菌豐度較高的患者在阿卡波糖治療後血漿膽汁酸變化更大,代謝參數改善更明顯。

因此,腸道菌群可能是維持宿主膽汁酸穩態的關鍵因素,任何腸道菌群的改變都可能擾亂宿主的膽汁酸譜,從而改變宿主的生理功能。無菌小鼠的膽汁酸譜發生了明顯的變化,清晰地證明了這一點。腸道菌群不僅可以影響初級膽汁酸向次級膽汁酸的轉化,還可以影響肝臟中膽汁酸的合成。總之,腸道菌群在膽汁酸合成、組成和信號轉導中發揮關鍵作用。反過來,膽汁酸又通過其抗菌作用影響和調節腸道菌群組成,說明腸道菌群與膽汁酸之間的關係是複雜和雙向的,膽汁酸組成和腸道菌群之間是動態的相互作用。

膽汁酸激活FXR和TGR5信號控制血糖

膽汁酸可通過激活膽汁酸受體法尼酯X受體(FXR)和G蛋白偶聯的膽汁酸受體TGR5參與宿主葡萄糖穩態和能量代謝。FXR在不同的代謝活性組織中表達,包括肝臟、腸道和白色脂肪組織;結合型膽汁酸和非結合型膽汁酸都可以與FXR相互作用,鵝去氧膽酸被認為是其最有效的激活劑,而其它膽汁酸被認為是FXR拮抗劑。

重要的是,肥胖小鼠長期口服FXR激動劑可加重體重增加和葡萄糖耐受不良,而缺乏FXR的肥胖小鼠表現出代謝參數的改善,比如體重增加減少、葡萄糖控制較好、葡萄糖清除率提高、脂肪組織胰島素敏感性更好。然而,肝臟FXR缺乏並不能保護動物免於飲食誘導的肥胖和胰島素抵抗,這表明非肝臟表達的FXR受體在控制肥胖狀態下的葡萄糖穩態中發揮重要作用。大多數研究表明,在肥胖狀態下,腸道FXR受體的激活對宿主的血糖控制具有負面影響,表明抑製腸道FXR信號可能是治療高血糖的有效方法。

然而,矛盾的是,也有少量研究發現,使用一種叫做fexaramine的隻作用於腸道的FXR激動劑激活腸道FXR可以顯著調節腸道微生物組,從而激活TGR5/GLP-1信號通路,有效地改善胰島素敏感性和葡萄糖耐受性。此外,使用抗生素逆轉了fexaramine對肥胖和糖尿病小鼠的有益代謝作用,表明腸道微生物在其中發揮了關鍵作用。相互矛盾的結果表明FXR在調節宿主葡萄糖穩態中的作用十分複雜,需要進一步的研究了解其在宿主血糖反應中的確切作用。

膽汁酸促進FGF19的產生參與調節血糖

成纖維細胞生長因子19(FGF19)是一種代謝調節因子,是由膽汁酸分泌進入腸道後刺激腸道分泌和表達的。除了眾所周知的肝臟膽汁酸產生的反饋調節作用外,FGF19還在體內循環,發揮重要的代謝調節作用,比如調節膽囊的充盈、提高能量代謝、降低體重、改善血糖等。FGF19在餐後狀態下可刺激肝甘糖合成,從而有助於降低血糖濃度。在小鼠中,FGF19可以通過其在大腦中的作用顯著改善葡萄糖耐受性。綜上所述,我們可以認為通過膽汁酸和/或腸道菌群調節來增加FGF19的產生,在控制糖尿病和肥胖方面可能是有用的。

腸道微生物與膽汁酸的相互作用在減肥手術後血糖控制的迅速改善方面也發揮了作用,因為減肥手術患者中觀察到的腸道菌群的改變,在移植到無菌小鼠體內後可以減少身體脂肪的增加。接受胃旁路手術減肥的患者,腸道菌群發生改變的同時,餐後膽汁酸和FGF19反應也明顯增加。

膽汁酸穩態是一個複雜且尚未完全了解的問題,它與腸道菌群和宿主血糖控制的相互作用也仍然是個謎。調節腸道微生物-膽汁酸的相互作用可能為肥胖和2型糖尿病的治療提供新方法。

脂肪組織的調節

新的證據表明,生活在腸道內的微生物可以通過調節脂肪組織參與宿主的血糖調節。長期以來,脂肪組織一直被視作一種隻具有脂肪存儲功能的惰性組織。現在,脂肪組織已經是公認的具有重要的代謝和內分泌功能的活性器官,在宿主代謝中發揮著重要作用。脂肪組織是全身能量穩態的關鍵調節因子。在營養過剩的情況下,脂肪組織以中性脂質的形式儲存多餘的營養;而在營養不足的情況下,脂肪組織通過脂肪分解向其它組織提供能量。在儲存多餘脂肪的過程中,白色脂肪團異常增生和脂肪細胞過度增大,導致細胞應激和局部炎症反應,表現為巨噬細胞浸潤和促炎細胞因子的釋放。脂肪組織的這種慢性低度炎症參與肥胖、胰島素抵抗、高血糖的發生,最終導致2型糖尿病的病理髮生。

腸道菌群控制脂肪組織炎症

越來越多的證據表明,腸道微生物是這種低度系統性炎症的發生和維持的參與者。健康的腸道菌群通過維持緊密連接蛋白結構和抑製腸道炎症來維持腸道上皮屏障功能。相反,如果腸道菌群平衡受到破壞,腸道通透性增加,就會有更多的細菌脂多糖(內毒素)從腸道進入血液。這種現象被稱為代謝性內毒素血症,它會身體的促炎和抗炎反應失衡,導致胰島素抵抗、肥胖和糖尿病發生。人類研究也表明,高脂飲食可導致內毒素水準的升高和腸道屏障功能受損。重要的是,除了脂肪組織以外,肝臟、骨骼肌、胰腺以及心臟、血管等其它器官和組織也會受到慢性低度炎症的影響,從而影響葡萄糖代謝。事實上,腸道微生物產生的代謝物或誘導分泌的化合物可在腸道和外周白色脂肪組織之間形成一種強大而獨特的代謝相互作用,以調節宿主的血糖反應。例如,腸道菌群可誘導腸促胰島素GLP-1的分泌,進而在肥胖性糖尿病小鼠模型中對脂肪細胞具有良好的抗炎作用,這有助於胰島素敏感性的提高。

某些益生菌菌株在預防或抑製脂肪組織慢性低度炎症方面發揮積極作用,進而降低胰島素抵抗和高血糖狀態。給高脂飲食的小鼠補充益生菌發酵乳桿菌6個月可以減少內臟脂肪中促炎標記物TNFα和IL-6的水準。同樣,清酒乳桿菌(Lactobacillus sakei)可通過降低炎癥狀態和增加結腸緊密連接蛋白的表達來改善高脂飲食誘導的小鼠高血糖和肥胖。

腸道細菌與白色脂肪組織褐變

白色脂肪組織具有很強的可塑性,在特定情況下能夠發生「褐變」而呈現出褐色脂肪的表型,獲得褐色脂肪的產熱活性。例如,寒冷或長期耐力運動可使白色脂肪組織「褐變」為褐色脂肪組織。褐色脂肪組織具有抗肥胖的作用,能夠特異性的表達解偶聯蛋白UCP1,通過UCP1介導的線粒體解偶聯作用,表現出更高的產熱率和更強的能量耗散的能力。由於褐色脂肪組織的產熱和能量耗散的能力,其也成為代謝性疾病研究的一個焦點,以尋求各種「褐變劑」來對抗肥胖及相關疾病的發生。

一些研究也確實發現白色脂肪組織褐變可以促進健康的代謝表型,包括提高胰島素敏感性。2015年,研究人員發現了一種將腸道菌群、褐色脂肪發育和代謝紊亂聯繫在一起的機制。通過抗生素清除腸道細菌或無菌條件下飼養的小鼠,它們的功能性皮下褐色脂肪組織和內臟褐色脂肪組織的發育增強。褐色脂肪組織的增加又反過來促進了血糖控制的改善,增強胰島素敏感性,同時減少了瘦鼠和不同肥胖模型小鼠的白色脂肪和脂肪細胞大小。給這些小鼠腸道重新定植細菌可以逆轉這些變化,表明腸道菌群參與這一過程。

在肥胖大鼠模型中,益生菌羅伊氏乳桿菌可以通過白色脂肪組織能量代謝重塑發揮抗肥胖作用。補充羅伊氏乳桿菌8周後,白色脂肪組織中的耗氧量顯著增加,也就是說脂肪「燃燒」增多了。補充益生菌的小鼠的白色脂肪組織中產熱作用基因表達增強;此外,羅伊氏乳桿菌通過上調褐變相關基因的表達誘導白色脂肪組織褐變。研究人員對34例病態肥胖的女性和男性進行了分析,發現了腸道菌群組成與脂肪組織褐變之間的聯繫。硬壁菌門細菌的相對豐度與皮下脂肪組織中褐色脂肪細胞標記物和胰島素敏感性呈正相關。一些腸道微生物代謝物可通過脂肪組織重塑將腸道和宿主的能量代謝調節聯繫在一起。例如,腸道乳酸菌產生的亞油酸代謝物KetoA可以上調白色脂肪組織中參與褐色脂肪細胞功能的基因,從而進一步增加小鼠的能量消耗,保護小鼠免受飲食誘導的肥胖的影響,改善整體代謝健康。

膽汁酸也可以激活生熱作用和脂肪組織褐變,從而改善代謝控制。在小鼠的飼料中添加膽汁酸可以增加褐色脂肪組織的能量消耗,預防肥胖和胰島素抵抗。這一效應是由膽汁酸受體TGR5調節的。給肥胖小鼠補充鵝去氧膽酸8周可以通過誘導褐色脂肪組織中UCP1表達逆轉肥胖。

許多化合物,比如絞股藍茶中的絞股藍皂苷或丹參素冰片酯(一種傳統中藥中的天然化合物的合成衍生物),可以調節腸道菌群組成和脂肪組織產熱作用,導致更好的宿主血糖反應。值得注意的是,絞股藍皂苷的有益作用與腸道中硬壁菌門與擬桿菌門細菌比值降低、Akkermansia mucinila豐度增加以及褐色脂肪細胞數量增加有關。這些化合物被認為是有益的益生元,通過脂肪組織褐變和腸道菌群調節,改善肥胖相關的代謝綜合征,包括肥胖個體的胰島素抵抗和炎症。

總結

近年來,腸道菌群已成為研究的熱點,我們對其組成和功能的認識也在迅速增長。腸道菌群對宿主生理和病理生理過程的影響也越來越明顯,腸道菌群失衡與宿主血糖控制障礙和2型糖尿病的發生有關。

腸道細菌調節宿主葡萄糖穩態的幾個關鍵分子機制包括:腸促胰島素的分泌、短鏈脂肪酸的產生、膽汁酸代謝和脂肪組織調節。通過調節這些細菌過程可以改善2型糖尿病患者的治療,表明這些方法是治療血糖紊亂的一個有前途的途徑。

事實上,儘管治療手段很多,但是對這種複雜的慢性疾病的治療還遠沒有達到最理想的效果,因為大多數患者隨著時間的推移,2型糖尿病的控制仍然很差。利用益生菌/益生元調節血糖的研究由來已久,腸道菌群在2型糖尿病中的關鍵作用的發現更加促進了這一領域的研究。更好地理解腸道菌群影響宿主生理的機制,將有助於制定新的行之有效的策略,以尋找具有抗糖尿病活性的益生菌菌株或增加它們在腸道中的豐度的營養乾預方式。

在未來,我們還需要進一步深入了解腸道微生物與宿主血糖控制之間的密切相互作用並在人體中驗證這一認識。在將來,我們或許可以對患者的腸道菌群進行個性化的優化,以對抗代謝性疾病,提高宿主整體代謝健康水準。

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