【指南速覽】非肌層浸潤性膀胱癌膀胱灌注治療專家共識

經尿道膀胱腫瘤切除術(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是非肌層浸潤性膀胱癌(non－muscle invasive bladder cancer, NMIBC)診斷和治療的首選方案，但高達45%的患者在單用TURBT治療後1年內腫瘤複發，6%～17%的患者會出現腫瘤進展。高複發率與TURBT不完全導致腫瘤細胞殘留和TURBT後膀胱內遊離的腫瘤細胞立刻種植創面有關。膀胱灌注治療是通過向膀胱內注入細胞毒性藥物直接殺傷腫瘤細胞，或注入免疫製劑如卡介苗(bacillus calmette guerin, BCG)、干擾素等直接殺傷腫瘤細胞或誘導體內非特異性免疫反應，從而達到降低腫瘤複發和進展的風險。膀胱灌注治療可以單獨使用或作為經尿道手術後的局部輔助治療手段，對機體全身影響小，患者接受度較高，也是目前泌尿外科最常見的操作之一。

2015年中華醫學會泌尿外科分會膀胱癌聯盟就膀胱內灌注治療的操作流程制定了相關操作規範。隨著近年國內外循證醫學證據的更新，以及國內學者對膀胱癌診治研究的不斷深入，本共識對當前國內NMIBC的膀胱灌注治療進行了相應的歸納和細化。

一、適應證

根據NMIBC複發風險及預後的不同，將其分為3組：(1)低危組：單發、Ta期、低級別(G1)、腫瘤直徑<3 cm(必須同時具備上述條件)；(2)高危組：多發且複發的Ta期低級別、高級別(G3)、T1期(具備上述任一條件)、Tis；(3)中危組：除外以上兩類的其他情況，包括腫瘤多發、複發、Ta期低級別(G1～G2)、腫瘤直徑>3 cm等。近年來，在高危NMIBC中又分出另一類最高危NMIBC，滿足以下任一條件即符合：(1)T1期高級別癌合併原位癌；(2)多發、複發或腫瘤直徑> 3 cm的T1期高級別癌；(3)TURBT後病理組織標本伴有淋巴血管浸潤(lymphatic vessel invasion, LVI)或特殊類型尿路上皮癌(如腺樣分化、鱗狀分化、神經內分泌分化、漿細胞樣改變和微乳頭樣改變等)。最高危NMIBC在拒絕或不適合進行膀胱根治性切除術的情況下，可以進行膀胱灌注治療。

針對不同的組別，建議進行膀胱灌注治療方案如下：(1)低危組：TURBT術後即刻進行單次劑量的膀胱灌注化療，後續可以不用膀胱維持灌注。(2)中危組：TURBT術後即刻進行單次劑量的膀胱灌注化療，有證據建議針對複發頻次平均每年≤1次的患者或歐洲癌症治療研究組織複發評分<5分的患者進行術後即刻灌注，後續建議進行膀胱化療藥物或BCG灌注，灌注時間為1年。(3)高危組：TURBT術後即刻可以進行單次劑量的膀胱灌注化療，後續進行膀胱誘導灌注和維持灌注，建議使用BCG或化療藥物，灌注時間為1～3年。

二、禁忌證

禁忌證為膀胱穿孔、肉眼血尿和急性泌尿系感染。

三、灌注治療形式

1．即刻灌註：

適用於低危、中危和高危NMIBC。建議在術後24 h內完成，有條件的可以在手術室或術後6 h內完成。

2．誘導灌註：

適用於中危和高危NMIBC。術後1～2周開始，每周1次，共6～8次。

3．維持灌註：

適用於中危和高危NMIBC。誘導灌注結束後進行，每2～4周1次，至灌注結束。

4．熱灌註：

適用於高危複發的NMIBC。通過熱療設備對膀胱灌注液局部加熱，利用熱能對腫瘤細胞的殺傷作用以及熱能與化療藥物的協同作用，增強腫瘤細胞對藥物的敏感性和通透性。

四、膀胱灌注藥物

常見的膀胱灌注藥物主要分兩大類，第1類為細胞毒藥物，即化療藥物，包括絲裂黴素C(mitomycin, MMC)、表柔比星、吡柔比星、吉西他濱和羥基喜樹鹼等。膀胱灌注化療的效果與尿液pH值、化療藥物的濃度和劑量均相關。其中，化療藥物的濃度比藥物劑量更為重要。第2類膀胱灌注的藥物是免疫製劑，包括BCG和干擾素等。這兩類藥物具有不同的作用機制和不良反應。

(一)化療藥物

1．MMC：

MMC是一種抗生素化療藥物，具有烷化作用，能與腫瘤細胞DNA雙鏈交叉連接或使DNA降解，抑製其複製，發揮抗腫瘤作用。MMC的相對分子質量為335 000，因此，較少被尿路上皮吸收。MMC的治療劑量一般為20～60 mg，溶於生理鹽水(濃度1 mg/ml)。MMC熱灌注是將膀胱內MMC灌注液加熱至42℃，並維持1 h。主要適用於高危複發的NMIBC，包括BCG灌註失敗的患者。MMC治療的不良反應包括化學性膀胱炎、膀胱攣縮和生殖器皮疹等。

2．表柔比星：

表柔比星是通過半合成途徑製成的一種蒽環類抗腫瘤藥物，其主要作用是直接嵌入DNA鹼基對之間，干擾轉錄過程，阻止mRNA的形成。表柔比星能抑製細胞DNA和RNA的合成，故對細胞周期各階段均有作用，為細胞周期非特異性藥物。表柔比星膀胱灌注常用劑量為50～80 mg，可用生理鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋成1 mg/ml濃度的溶液。表柔比星高濃度(50 ml生理鹽水中含80 mg)與足濃度(50 ml生理鹽水中含50 mg)均有良好的療效，且高濃度療效更好，與不行膀胱灌注化療比較，複發比例可降低44%～48%，無複發生存率提高15%。表柔比星膀胱局部刺激性小，嚴重不良反應少見。

3．吡柔比星(pirarubicin，THP)：

4．吉西他濱：

吉西他濱是一類抗代謝化療藥物，具有廣泛的抗癌活性。當被細胞攝入後，吉西他濱被磷酸化成活性代謝物(吉西他濱二磷酸鹽和吉西他濱三磷酸鹽)，阻斷DNA合成，導致細胞凋亡，屬於細胞周期特異性藥物。吉西他濱常用的膀胱灌注劑量為1 000～2 000 mg，用10%生理鹽水50 ml稀釋，配置成20～40 mg/ml溶液。吉西他濱膀胱局部刺激反應少見，偶有噁心、嘔吐等全身不良反應。

5．羥喜樹鹼：

羥喜樹鹼是一類植物類化療葯，主要對增殖細胞敏感，為細胞周期特異性藥物，作用於S期。常用膀胱灌注劑量為10～20 mg，藥物濃度為0.5～1 mg/ml。主要不良反應為化學性膀胱炎。

(二)免疫製劑

最常用的藥物為BCG，其他如干擾素和銅綠假單胞菌製劑等也可用於膀胱灌注。BCG膀胱灌注治療膀胱腫瘤的確切作用機制尚不清楚。目前認為，BCG對膀胱癌的治療作用是通過直接殺傷腫瘤細胞，或誘導體內非特異性免疫反應，引起TH1細胞介導的免疫應答，從而間接發揮抗腫瘤作用。

BCG適合於高危NMIBC的治療，可以降低膀胱癌的複發率，並能減少其進展。BCG不能改變低危NMIBC的病程，而且由於BCG灌注的不良反應發生率較高，對於低危患者不建議行BCG灌注治療。中危NMIBC膀胱灌注亦可以選用BCG，但需要結合患者個體的複發進展風險和BCG治療的不良反應。

BCG禁用於以下情況：(1)膀胱手術後2周內；(2)肉眼血尿患者；(3)有癥狀的泌尿系感染；(4)活動性結核患者。另外，正在服用免疫抑製劑或免疫功能低下的患者也應慎用BCG。

BCG有不同菌株，但各菌株間療效無明顯差異。BCG灌注方案推薦，誘導灌注每周1次，共6次；後續維持灌注方案目前尚無統一的標準。美國西南腫瘤協作組推薦，在誘導灌注後第3、6、12、18、24、30、36個月時，進行維持灌注(即6＋3方案)，每周1次，共3次。國內使用的BCG推薦，每次灌注劑量為120 mg，用50 ml生理鹽水稀釋，膀胱內保留2 h，每周1次，共6次誘導灌注；後續每2周1次，共3次；之後每月1次，共10次維持灌注，整個灌注時間為1年。中高危NMIBC灌注BCG均推薦標準劑量，BCG劑量減低(1/3劑量)會影響療效，同時膀胱灌注的不良反應也不會明顯降低。

BCG膀胱灌注的主要不良反應為尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激征，發生率約為30%～50%，全身系統性反應如高熱(體溫>39°C)、乏力等少見，發生率約為10%～20%，其他不良反應如結核性敗血症、攝護腺炎、附睾炎和肝炎等罕見。

膀胱灌注各種藥物的免疫製劑分子量、不良反應發生率、藥物劑量、溶劑劑量和膀胱內保留時間的情況詳見表1。

表1 膀胱灌注各種藥物和免疫製劑的分子量、不良反應、藥物和溶劑劑量以及膀胱內保留時間

五、膀胱灌注治療的體位變換

膀胱內灌注化療藥物或免疫製劑後，患者通過間斷變換體位，以使膀胱內液體到達膀胱各壁黏膜。但國內外還沒有隨機對照的臨床研究支持膀胱內灌注藥物後，患者間斷變換體位較不變換體位能降低NMIBC的複發率。目前，在條件允許的情況下，患者在膀胱內灌注藥物後，保留藥液期間可以適當間斷變換體位。

委員會成員

專家組成員(按姓氏漢語拚音字母排序)邊家盛(山東省腫瘤醫院泌尿外科)、陳惠慶(山西省腫瘤醫院泌尿外科)、陳立軍(解放軍三〇七醫院泌尿外科)、陳海戈(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院泌尿外科)、陳鵬(新疆自治區腫瘤醫院泌尿外科)、范晉海(西安交通大學附屬第一醫院泌尿外科)、何朝宏(河南省腫瘤醫院泌尿外科)、胡志全(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院泌尿外科)、金百冶(浙江大學醫學院附屬第一醫院泌尿外科)、劉卓煒(中山大學附屬腫瘤醫院泌尿外科)、劉南(重慶市腫瘤醫院泌尿外科)、李長嶺(國家癌症中心國家腫瘤臨床醫學研究中心中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院泌尿外科)、廖洪(四川省腫瘤醫院泌尿外科)、羅宏(重慶市腫瘤醫院泌尿外科)、紀志剛(北京協和醫院泌尿外科)、史本康(山東大學齊魯醫院泌尿外科)、沈益君(復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科)，魏強(四川大學華西醫院泌尿外科)、魏少忠(湖北省腫瘤醫院泌尿外科)、姚欣(天津醫科大學腫瘤醫院泌尿外科)、楊勇(北京大學腫瘤醫院泌尿外科)、葉定偉(復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科)、周芳堅(中山大學附屬腫瘤醫院泌尿外科)、張愛莉(河北醫科大學第四醫院泌尿外科)、朱紹興(浙江省腫瘤醫院泌尿外科)、鄒青(江蘇省腫瘤醫院泌尿外科)

執筆專家沈益君葉定偉