張宏教授：從腎內科角度，CREDENCE研究該怎麼看？

來源 | idiabetes

導語

近日，全球首項降糖葯的腎臟結局研究CREDENCE結果公布，本刊已陸續發布系列相關文章。臨床上，腎內科與內分泌科同為糖尿病腎病治療的主戰場，本期特別邀請CREDENCE研究中國區負責人、北京大學第一醫院腎科專家張宏教授，從腎內科角度來解析CREDENCE研究結果及其臨床啟示。

張宏教授 北京大學第一醫院

CREDENCE研究主要腎臟結果一覽

CREDENCE研究是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共納入4401例2型糖尿病（T2DM）合併慢性腎臟病（CKD）患者，在標準治療基礎上，以1:1比例隨機接受卡格列凈100 mg/d（n=2202）或安慰劑（n=2199）治療。基線時，絕大多數患者接受了包括RAAS抑製劑在內的CKD標準治療，其中ACEI或ARB達到每日最大耐受劑量。

與安慰劑相比，卡格列凈：

?顯著降低主要終點——腎臟複合硬終點（終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡）風險達30%（P=0.00001）；

?顯著降低腎臟特異性複合終點（終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟死亡）風險達34%（P<0.001）；

?顯著降低終末期腎病風險達32%（P=0.002）；

?有效降低白蛋白尿（UACR）達32%（95%CI：-36~-28）；

?降低透析、腎臟移植或腎臟死亡風險達28%（95%CI：0.54~0.97）。

亞組分析顯示，不同腎功能或蛋白尿水準的患者經卡格列凈治療後，終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡的主要終點風險均有降低。

此外，CREDENCE研究再次驗證了卡格列凈的心血管獲益（顯著降低MACE和心衰風險），小結如下：

既往CVOT研究也有腎臟終點，

CREDENCE研究又有何特殊？

1、終點事件級別不同：

CREDENCE是真正以腎臟硬終點為主要終點的研究

首先，從設計上來說，已完成的SGLT2抑製劑CVOT研究（包括EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program和DECLARE）雖然也顯示該類藥物的腎臟保護效應，但腎臟結局均非主要終點，而是次要終點或事後分析。以DECLARE研究為例，其主要終點為心血管結局，腎臟結局僅為次要終點。而CREDENCE研究則明顯不同，這是降糖藥物中第一項以腎臟結局作為主要終點的RCT研究，所以其得出的腎臟保護作用的結論較CVOT研究更有力，支持卡格列凈具有強的腎臟保護作用，可降低真正的腎臟硬終點。

2、納入人群差異大：

CREDENCE研究專門針對腎病高危人群

因此，無論從研究設計還是入組人群來看，CVOT研究的腎臟終點結果均無法與CREDENCE研究相提並論。迄今為止，CREDENCE研究是首個也是唯一得出降糖藥物腎臟硬終點獲益的臨床研究，卡格列凈也因此成為全球首個腎臟硬終點獲益的降糖葯。

CREDENCE研究會否改變糖尿病腎病的治療原則，推動腎臟指南更新？

值得注意的是，CREDENCE研究是在目前標準治療基礎上，包括降糖、降壓、降脂、抗血小板治療，且使用RAAS抑製劑的比例在99%以上，加用卡格列凈後仍獲得了額外的腎臟和心血管獲益，這個結果充分肯定了卡格列凈的腎臟保護作用。我相信該研究結果將來肯定會加入糖尿病合併腎臟病治療指南中，這相當於ⅠA級別證據，指南會有所更新。而在臨床實踐中，實際應用可能會先於指南。在腎科就診的糖尿病腎病患者更偏晚期一點，更符合CREDENCE研究入組患者的情況。

對臨床上不同程度腎功能損害的患者，卡格列凈都能帶來獲益嗎？

在臨床實踐中，至少基於這項研究，對於類似患者可考慮在標準治療基礎上聯合應用卡格列凈。需要指出，雖剛開始用藥時eGFR可能會有所下降，臨床上需密切關注容量變化，但長期應用卡格列凈可顯著延緩eGFR下降。

卡格列凈腎臟保護的機制可能有哪些？

從目前證據來看，管球反饋是卡格列凈腎臟保護的最主要機制。卡格列凈通過改善管球平衡，減少進球小動脈的擴張程度，降低腎小球囊內壓，從而發揮腎臟保護作用。但除此之外，卡格列凈還可通過降糖、降壓、減少容量等多重作用來保護腎臟。目前的實驗室研究和臨床試驗還支持，卡格列凈可減少氧化應激，降低腎內局部RAAS活性，並有抗炎、抗纖維化的作用，但具體更多機制仍需進一步探索。